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盘点|总投入820亿美元!全球最重视研发投入的十家药企

  近日,外媒FierceBiotech公布了2019年研发投入最多的10大药企名单。总的来说,2019年,研发投入最多的top10制药公司在创新药、诊断和疫苗研发等方面总计投入了820亿美元,对比2018年增加约40亿美元,研发支出最多的为肿瘤治疗领域。同时,COVID-19不可避免地会对一些公司的研发支出在2020年造成负面影响,但对于一些制药巨头来说,这也引发了针对新冠病毒的相关诊断、治疗和疫苗项目上的支出增加。

  目前,罗氏的三大抗体药物Avastin、Rituxan 和Herceptin正面临仿制药的威胁,预计2020年这3款药的销售额将削减约40亿美元,因此,罗氏再登研发支出榜首在意料之中。

  近几年来,罗氏一直在削减销售、营销和生产等环节的成本以增加研发支出。去年年底,罗氏完成了对基因疗法公司Spark Therapeutics的收购,并与Sarepta签署合作协议,加倍投资基因药物,而肿瘤学也一直是罗氏投入最多的领域,2019年罗氏开发了PD-L1抑制剂Tecentriq,这是该公司最大的单个产品项目,目前正在进行数十项试验。

  该公司的研发支出促成了去年两款新药的上市——“first-in-class”抗体偶联药物Polivy和“不限癌种”Trk抑制剂Rozlytrek,业内认为Polivy的价值可能达到10亿美元,而Rozlytrek可能帮助罗氏达到7亿美元的全球最高销售额。今年,其口服SMN2基因剪接调节剂risdiplam及IL-6受体抗体satralizumab也可能获得FDA批准。截止2019年底,罗氏已有72种新分子实体在研发中,该公司表示,随着临床推进“史无前例的”三期项目,预计研发支出将超过公司的其他成本。

  强生公司仍是研发领域的大投入者,不过其在研发收入占比方面的排名较为靠后。2019年,该公司开发的Spravato成为几十年来第一个新类别抗抑郁药,用于治疗抵抗性抑郁症,专业人士分析该产品最高可能价值15亿美元,其FGF受体抑制剂Balversa也获得FDA批准,治疗特定膀胱癌患者。

  同时,强生旗下的杨森公司与南京传奇联合开发的BCMA靶向CAR-T疗法JNJ-4528已获得FDA授予的突破性疗法认定。另一款在研疗法EGFR-cMET双特异性抗体JNJ-6372也获得了FDA突破性疗法认定,有望今年年底前递交监管申请。就收入而言,强生面临了一定的压力,其前列腺癌治疗药物Zytiga的销售受到仿制药竞争的压力,随后的Erleada也将面临辉瑞、拜耳等药品的竞争。COVID-19将成为强生今年的一个影响重要因素,该公司已投入10亿美元用于新冠疫苗的研发中,该疫苗有望于2021年初获准紧急使用。

  默沙东是研发投入占收入比重最高的药企之一。这一定程度上反映了该公司在PD-1抑制剂Keytruda上的投入。去年,Keytruda不断扩展适用范围,在非肌肉浸润性膀胱癌、肾细胞癌、子宫内膜癌和一线治疗头颈癌方面获得了新的批准。对于默沙东来说,Keytruda确实是一笔巨大的资产,但这也导致了一些问题,即该公司正变得过度依赖于Keytruda——有点像Humira之于AbbVie。

  2019年,Keytruda占总销售额的近24%,到2020年第一季度,这一比例已升至27%以上。不过,默沙东也在发展其他的产品管线,其与阿斯利康在PARP抑制剂Lynparza上的合作、与卫材在VEGFR抑制剂Lenvima上的合作都帮助拓宽了癌症治疗管线,并且Lynparza近日获批治疗转移性去势抵抗性前列腺癌,其TIGIT抑制剂MK-7684以及抗癌疗法HIF-2α抑制剂PT2977也值得期待。此外,其首款预防埃博拉感染的疫苗Ervebo获得了FDA批准,创新抗生素Recarbrio也获批治疗医院获得性细菌性肺炎,与阿斯利康合作的Koselugo获得了1型神经纤维瘤病相关专利。默沙东表示,他们正在将Ervebo背后的平台应用于COVID-19疫苗的开发。

  诺华在2019年的表现非常亮眼,共有6款新药获批,最大的亮点是FDA批准了其SMA基因疗法Zolgensma 上市,因210万美元的创纪录价格,Zolgensma获得众多的头条报道,尽管数月后该疗法爆出了数据操纵丑闻。

  同时,诺华还获得了VEGF抑制剂Beovu的批准,用于治疗湿性年龄相关性黄斑变性(AMD),有望每年带来超10亿美元的销售额,其他获批药物的还有治疗PIK3CA突变的HR+/HER2-乳腺癌患者的Piqray、用于多发性硬化症治疗的Mayzent等。

  今年,该公司的MET抑制剂Tabrecta已经获得FDA的加速批准,成为首个治疗携带MET外显子14跳跃突变的NSCLC患者的获批疗法,同时,其抗CD20抗体ofatumumab也有望获得批准,治疗复发性多发性硬化。此外,该公司还斥资97亿美元收购了The Medicines Company,该公司与Alnylam联合开发的靶向PCSK9的RNAi疗法inclisiran已经在多项3期临床试验中获得积极结果。在COVID-19大流行期间,诺华在研发方面并未遭遇重大挫折,还开始测试三种可能治疗COVID-19的药物,canakinumab、JAK抑制剂ruxolitinib和羟氯喹。

  2019年是辉瑞的过渡期,该公司进行了公司架构的重组,将消费者健康业务及仿制药业务分别与葛兰素史克和Mylan合并,以将重点放在创新药物的研发上。在过去的几年里,辉瑞公司一直在与专利到期斗争。2019年,由于Lyrica失去了专利保护,辉瑞50亿美元的销售额中有36亿美元面临了仿制药的威胁。

  辉瑞研发部门在2019年取得的最大成功之一是FDA批准其Vyndaqel和Vyndamax上市,用于治疗因为野生型或遗传性转甲状腺素蛋白介导的淀粉样变性引起的心肌病(ATTR-CM),其潜在市场价值为15亿美元,并在2020年第一季度创下2.31亿美元,远远超出了预期。同时,辉瑞以114亿美元收购了Array Biopharma,扩充了其肿瘤学研发管线,并获得BRAF抑制剂Braftovi,该药已被FDA批准与Erbitux组合二线治疗特定携带BRAF突变的结直肠癌患者。

  辉瑞表示,2020年可能有多达15项概念验证研究获得结果,包括5项关键性临床试验,以及多达10个关键研究的启动。辉瑞的Duchenne肌营养不良基因疗法也将在今年下半年开始第三阶段,不过依然落后于Sarepta。疫苗方面,辉瑞的20价肺炎结合疫苗III期临床到达终点,预计年底前提交BLA,同时其与BioNTech合作的冠状病毒疫苗已于近日对第一批再没志愿者进行接种。辉瑞表示,希望在今年年底之前生产出“数百万”剂疫苗,并预计明年的产量将增加到“几亿”。

  赛诺菲也在重新调整研发重心,将重点缩小到癌症、免疫学、罕见疾病和罕见血液疾病。2019年,赛诺菲以25亿美元收购了合成生物学公司Synthorx,同时,赛诺菲开发的Cablivi获批上市,用于治疗获得性血栓性血小板减少性紫癜(ATTP),Cablivi是全球获批的首个纳米抗体药物,售价为27万美元,分析师预计其最高销售额将达到5亿美元。纳米平台是未来赛诺菲研发计划的一个关键支柱。

  2020年,赛诺菲在肿瘤领域取得了巨大成功,其复发型多发性骨髓瘤药物Sarclisa获批上市,这是赛诺菲10年来首款获批的新抗癌疗法。分析师预计其销售额可能会超过10亿美元。目前,赛诺菲正将重点放在与Principia合作的多发性硬化症药物SAR442168上,这是一种BTK抑制剂,尽管中期数据存在争议,但赛诺菲计划将启动4项3期临床试验,治疗复发性和进展性多发性硬化患者。此外,赛诺菲正在测试它的类风湿性关节炎药物Kevzara对COVID-19并发症的疗效,并在推进两个疫苗项目,一个是与葛兰素史克合作的DNA候选疫苗,另一个是与Translate Bio合作的mRNA疫苗。

  研发投入:64.1亿美元(对比2018年减少38%)2019年总收入:332.7亿美元研发投入占收入比重:19%

  艾伯维一直是研发支出占销售额比例最高的公司之一,不过由于其每年200亿美元销售收入的Humira将在2023年面临专利到期,该公司正试图扩大其产品线年艾伯维的研发支出显著低于2018年,原因是艾伯维以58亿美元收购Stemcentrx的交易未能成功,导致了40亿美元的减值支出,当艾伯维以630亿美元收购Allergan的交易结束后,其排名有可能上升,不过这笔交易不会给该公司的产品线增加多少,更多的是通过肉毒杆菌等药物来增加现金流。

  血液癌方面,该公司的BTK抑制剂Imbruvica和BCL-2抑制剂Venclexta仍然在不断扩展适用范围,2019年,这两种药物获得了新的批准,包括为之前未治疗的慢性淋巴细胞白血病(CLL)的免化疗方案提供许可。此外,其IL-23拮抗剂Skyrizi获批治疗银屑病,JAK1选择性抑制剂Rinvoq获批治疗类风湿性关节炎。

  分析师预计到2025年Skyrizi的销售额可能达到40亿美元,因为它可能是同类药物中最好的,第三阶段的结果显示Skyrizi可以在一周内清除四分之三患者90%的皮肤损伤,在研发管线中,目前进度最快的研发项目包括”first-in-class“BCL-XL/BCL-2抑制剂navitoclax。这款创新疗法在治疗骨髓纤维化的2期临床试验中获得积极结果,并已经获得FDA授予的孤儿药资格,有望在2022年获得批准。此外,艾伯维2020年的研发支出还将包括对冠状病毒项目的投资。

  对百时美施贵宝(BMS)来说,去年最引人注目的事件就是740亿美元对Celgene的并购,这将给BMS的研发管线带来多款潜在重磅疗法,并购后BMS的研发预算也将大幅提升,并且,时间紧迫,Revlimid近100亿美元的销售额正受到仿制药的威胁,第一批仿制药将于2022年上市,而其重磅免疫药物Opdivo也在2019年最后一个季度出现了自2015年上市以来的首次销售额下滑。

  Celgene的产品线对并购后BMS的重要性不言而喻,骨髓纤维化药物Inrebic、多发性硬化症药物Zeposia、贫血药物Reblozyl、CART疗法JCAR017和bb2121,这5种药物可能会带来巨大收益。去年,BMS的JAK2/FLT3抑制剂Inrebic获批治疗骨髓纤维化,这是近10年来首个骨髓纤维化治疗新药,治疗复发性多发性硬化的S1P受体调节剂Zeposia也获得FDA的批准,同时,其“First-in-class”血红细胞成熟剂Reblozyl也获得FDA批准治疗骨髓增生异常综合症患者。

  CAR-T方面,JCAR017已经获得FDA授予优先审评资格,虽然bb2121的上市申请被FDA驳回,但该公司计划在7月份重新申请。受新冠疫情影响,BMS今年3月表示,COVID-19将扰乱一些临床试验地点,导致细胞治疗试验的新患者登记暂停,但不会影响上述两款CAR-T疗法的试验进程。

  2019年总收入:244亿美元研发投入占收入比重:24.8%数年来,阿斯利康(AZ)一直在努力投资其产品线,尽管AZ在总体研发支出方面可能处于榜单的后部,但就研发投入占收入比重而言,它位居榜首。

  不断增长的研发支出很大程度上得益于于其三种抗癌药物——EGFR抑制剂Tagrisso、PARP抑制剂Lynparza和PD-L1抑制剂Imfinzi的销售额增长。分析师表示,这些药物和其他晚期癌症药物可能会在未来五年内为AZ增加130亿美元的年销售额。

  2019年的管线亮点包括,与默沙东联合开发的MEK1/2抑制剂Koselugo(selumetinib)在今年4月获批治疗1型神经纤维瘤病;Imfinzi在今年3月获得FDA批准,一线治疗小细胞肺癌患者;Lynparza获批准与Avastin联用作为一线维持疗法用于卵巢癌及前列腺癌治疗;与第一三共合作开发的抗体偶联药物Enhertu获批治疗转移性HER2阳性乳腺癌,同时在治疗结直肠癌和NSCLC患者的临床试验中都表现出积极的疗效,分析人士估计,如果这些适用范围都能被纳入,Enhertu将成为一款价值120亿美元的产品。

  此外,该公司的SGLT2抑制剂Farxiga在今年5月获得FDA批准,这是首款在非2型糖尿病患者中获批这一适应症的SGLT2抑制剂。AZ表示,2020年将是该集团的又一个过渡年,公司将继续在研发方面投入资金,并向血液学和肾脏疾病等新的治疗领域扩张。同时,该公司已开始测试其血癌药物Calquence在 COVID-19中的作用,并与牛津大学合作研制相关疫苗。

  葛兰素史克(GSK)2019年的研发投入增长速度在研发投入最多的10大药企中名列前茅,成为今年上升幅度最大的公司之一。

  去年,GSK获得了3项新药批准,向监管机构提交了8份新药申请,报告了6种药物的关键研究中的积极数据,将4种新疗法推进到关键研究中,同时以51亿美元收购了癌症药物公司Tesaro,扩增了其肿瘤产品管线,并与辉瑞合并了消费者健康业务,使得自身能专注于创新药物研发。

  GSK正在向肿瘤学领域转型,其PARP抑制剂Zejula今年4月获得FDA批准,作为一线维持疗法,治疗晚期卵巢癌患者;靶向BCMA的抗体偶联药物belantamab mafodotin已经在去年递交上市申请,治疗经治多发性骨髓瘤患者;同时,其PD-1抑制剂dostarlimab也已经递交上市申请,治疗携带错配修复缺陷的复发/晚期子宫内膜癌患者。此外,GSK预计其长效艾滋病联合药物利匹韦林和卡博特韦,以及治疗慢性肾病患者肾性贫血的daprodustat将在今年获批。新冠病毒研究方面,GSK主要通过与赛诺菲等公司合作参与对COVID-19的研究。