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六个月找出新药分子AI比人强在哪里?

  近来,由雷峰网 & 医健AI掘金志主办的GAIR「医疗科技高峰论坛」在深圳正式举行。

  这一次,医健AI掘金志以「医疗AI的破局与重生 」为主题,将线位IEEE Fellow、19位职业首领,由他们以分别从饱经铅华的医学影像AI、和风劲正浓的AI制药两大赛道动身,为职业的展开提出自己的判别。

  论坛之上,英矽智能首席科学官任峰博士,宣布了标题为《人工智能加快纤维化药物研制》的讲演。

  会议举行的十天之前,英矽智能的全新靶点和新分子结构的候选药物,成为有史以来,首个进入临床试验阶段的AI辅佐研制创新药。

  讲演中,任峰博士具体介绍了IPF项目的研制细节,以及英矽智能自有的人工智能药物研制渠道Pharma.AI中PandaOmics和Chemistry 42的实践作用。

  任峰表明:现在商场上只要两款药医治肺纤维化,分别是:吡非尼酮和尼达尼布。这两款药在2019年总销售额是30亿美金左右,这是一个巨大的商场。可是吡非尼酮和尼达尼布有一起的问题,便是安全窗口十分小。

  这导致10-40%的患者因为无法耐受这两款药的毒副作用,无法持续用药,也没有其他药物能够医治。英矽智能期望经过在衔接生成生物学和生成化学的人工智能药物研制渠道的辅佐下找到全新的靶点和全新的化合物,医治尚未被满意的临床需求。

  在靶点发现方面,咱们经过自研的人工智能渠道PandaOmics比照患者和健康人转录组学的数据,找到其间的差异,经过剖析其间信号通路的改变,找到新的靶点。

  咱们经过这种方法找到了20多个全新的靶点,又经过自己的过滤条件(比方靶点蛋白有无晶体结构、或许这个蛋白有无动物数据证明其安全性等)终究选定了一个靶点。现在全球没有任何一款针对这个靶点的纤维化药物进入临床试验阶段,临床前的研讨也十分少。

  此外,AI在新药研制上能够做许多作业,例如拿手找到蛋白靶点,或许针对已知药物进行老药新用,乃至是用在许多‘快跟’项目上。咱们关于AI新药研制的主意应该愈加深远,今日想到的新药分子、新的靶点都还仅仅一小步,接下来还需求向端到端展开。

  英矽智能是一家研讨怎么用人工智能做新药研制的公司。新药研制是危险很高的职业,众所周知,它有“一高一低一长”的特色:研制费用高、研制成功率低、研制周期长。

  均匀每款新药的研制需求10年以上时刻,需求花费20亿美金以上的研制投入。别的,其成功率十分低。临床1、2、3期总成功率只要大约10%,所以从靶点的发现到药物获批的成功率只要3-5%左右。

  针对这三个(小分子)新药研制的首要进程,英矽智能发明晰三款人工智能的软件,辅佐这三个新药研制里首要的环节。榜首环节,咱们经过组学数据协助靶点发现,找到新靶点后,在第二环节经过生成化学的人工智能渠道,首要是生成对立神经网络为主的30多个模型协助规划和发现新的小分子化合物,第三环节是协助猜测临床试验的成果。

  接下来,我想用个比方跟咱们介绍英矽智能怎么运用人工智能渠道赋能新药研制。

  这是咱们特发性肺纤维化的项目。本年咱们提名了这个项目的PCC(临床前候选化合物)并推动这个候选药物进入人体试验的阶段。

  特发性肺纤维化是稀有病,但也在全球影响了70多万患者,在亚洲就有30多万。这个病的致死性很强,诊断后假如没有得到适宜的医治,患者均匀寿命周期只要4年。特发性肺纤维化患者的一个典型特征是用力肺活量每年以7%左右的速度损失,病程十分苦楚。

  现在商场上只要两款药医治肺纤维化,分别是:吡非尼酮和尼达尼布。这两款药在2019年总销售额是30亿美金左右,这是一个巨大的商场。可是吡非尼酮和尼达尼布有一起的问题,便是安全窗口十分小。这导致10-40%的患者因为无法耐受这两款药的毒副作用,无法持续用药,也没有其他药物能够医治。

  英矽智能期望经过在衔接生成生物学和生成化学的人工智能药物研制渠道的辅佐下找到全新的靶点和全新的化合物,医治尚未被满意的临床需求。

  在靶点发现方面,咱们经过自研的人工智能渠道PandaOmics比照患者和健康人转录组学的数据,找到其间的差异,经过剖析其间信号通路的改变,找到新的靶点。

  咱们经过这种方法找到了20多个全新的靶点,又经过自己的过滤条件(比方靶点蛋白有无晶体结构、或许这个蛋白有无动物数据证明其安全性等)终究选定了一个靶点。现在全球没有任何一款针对这个靶点的纤维化药物进入临床试验阶段,临床前的研讨也十分少。

  也就意味着没有适宜的化学起点,所以咱们运用人工智能小分子生成渠道Chemistry 42,针对这个靶点生成小分子化合物,在适当短的时刻内,咱们规划并组成了78个化合物,这些化合物有杰出的活性。

  055是咱们组成并测验的第55个化合物,这个化合物有杰出的活性和成药性,值得往下一步推动。在博来霉素诱导的小鼠特发性肺纤维化测验中,能够看到化合物055在尼达尼布十分之一的剂量下,在肺功用改进上能够起到与尼达尼布十分类似的作用。

  虽然有小鼠模型证明化合物055的活性十分好,但咱们以为还需求细胞层面的试验,进一步添加依据。所以咱们运用特发性肺纤维化患者的细胞展开了两种体外试验:

  一是用患者的纤维化细胞的转化,能够看到化合物055与尼达尼布比较,活性高了5倍。二是用患者的上皮细胞的转化,能够看到化合物055比尼达尼布的活性高了16倍。再次证明在体外试验上,化合物055比尼达尼布有更好的活性。

  得到临床前的数据对有用性的支撑后,咱们下一步进行了一些安全性的点评,包含做了小鼠14天的DRF试验,以及体表里、药效、药代动力学(DMPK)等试验,从各个方面来支撑化合物055进一步推动,这儿是罗列了首要的试验及其成果。

  化合物055本年11月份正式进入临床,现在现已完成了微剂量临床试验。从前期的靶点发现到提名临床前候选化合物,大约用了18个月时刻,研制经费260万美金左右。跟传统研制新药研制比较,一个新的靶点均匀需求10年半的时刻,需求花费几千万美金的研制费用。经过人工智能的赋能,在这个项目上的确大大加快了研制进程,一起大大降低了研制费用。

  一起,这个全新的靶点不只是对特发性肺纤维化有用,在临床前试验上咱们已证明它对皮肤纤维化、肾纤维化、肝纤维化进程等都有作用。

  比方关于肾纤维化,咱们找到了另一个化合物073,对它做了许多临床前试验,证明化合物073能够中止或许反转纤维化的进程。

  本年以来,咱们不只完成了特发性肺纤维化和肾纤维化的两个临床侯选化合物的确认;一起,完成了C轮融资,由华平出资领投,融资额达2.55亿美金;而且,咱们在上海树立了比较强壮的新药研制团队,快速推动了26个以上的自研项目。

  英矽智能从2014年树立后,立足于打造端到端人工智能促进新药研制的生态体系。咱们的研制项目是由人工智能和新药研制团队一起立项发生,咱们在上海有强壮的CRO办理团队,能够经过CRO协助做湿试验验证,一起经过把验证数据反应给人工智能和新药研制团队,进一步进步人工智能的功率和新药研制团队规划化合物的功率,然后形成了一个干湿试验的一个闭环。

  第二个渠道是Chemistry 42,以生成化学为根底的小分子化合物生成渠道。

  关于PandaOmics靶点发现渠道,咱们后台有许多的数据,这儿展现了咱们后 台在这个渠道后边的数据量。咱们有1000万个组学的数据,4000万个文献专利数据,还有130万个化合物、抗体数据、大分子数据,以及300万个科研经费支撑的研制项目数据和34.2万个临床试验数据。

  这便是咱们PandaOmics做靶点发现研讨的界面,以克罗恩病为例,这是咱们对克罗恩病找到的靶点,左面是一些靶点的信息,中心是以组学数据、文献专利为根底的评分,右边是针对这个靶点的信息,包含有没有小分子化合物,有没有大分子药物,及其安全性怎么、招引性怎么,有没有晶体结构,现在有没有在临床试验阶段的药物,它归于哪个靶点。

  仍是以克罗恩病为例,点进去后会展现跟疾病相关的信息,这儿展现跟克罗恩病有关的组学数据,选一组进行靶点发现。然后用健康的人作为比照,体系运转后会呈现火山图,比照克罗恩病患者和健康人组学间的差异。一起能够看基因所影响的一切信号通路,比方这儿有1800多条信号通路被这些基因所影响,能够对信号通路进行排序,一起能够看到每一个信号通路的一些基本信息。

  假如对一个特定的新药通路感兴趣,比方CDC 6,能够看到其上下游之间的联系,一起在下方找到跟新药通路相关的文献专利。把要做的组选完后,PandaOmics会帮你找新的靶点,这就会呈现方才跟咱们介绍的界面。

  咱们最终找了一些成果,有组学数据、11个组学评分,一起咱们有以文献专利为根底的评分,能够看到对每一个组学的评分都会有必定的介绍。这儿找到的靶点的招引力都不高,因为在设置时没有让它找新的靶点,想找新的靶点需求从头设置,把文献专利数据去掉,从头进行靶点搜索作业。这样就能够找到全新的或许相对有招引力的靶点。这便是PandaOmics协助做靶点发现的进程。

  除了PandaOmics外,咱们另一款AI渠道是Chemistry 42,是一个小分子化合物生成渠道。它最大的优势是在中心有一个生成对立模型,包含30多个生成算法。一起在生成之前,能够做许多设置,比方成药性、结构招引性或许组成的可及性。设置好后,电脑会主动生成针对这些靶点的小分子化合物。当小分子化合物生成后,能够用传统CADD的方法进行排序,成功挑选一些小分子化合物进行组成和测验。

  下面我想用另一个小视频来介绍Chemistry 42是怎么生成小分子化合物的。我想用一个靶点,这个靶点比较抢手,它跟AMG510有一起结构,对咱们来讲更简单比较生成的化合物和AMG510的差异。

  这是咱们的界面,首要设置文件名,一起把数据上传,选好后会呈现共晶结构,假如把蛋白结构去掉便是AMG510的小分子结构。能够点药效团主动识别,这儿识别了5个药效团。下一步能够做一些设置,因为这个物质需求共价结合的头端,能够选上共价结合的头端,这样得到的化合物都是有共价结合的药效团,然后能够设置分子量等参数。

  这是咱们的30多个生成模型,一般运转72个小时,能够发生出比较优质的小分子化合物。点进去每个小分子化合物,能够看到它的结构,能够跟AMG 510进行比照,能够看出它占有的空间是比较相像的,一起跟AMG 510化合物自身差异仍是十分大的。Chemistry 42人工智能渠道能协助你发生真实全新的小分子化合物。在这儿有许多排序,能够找到跟蛋白的结合口袋最匹配的一个小分子,能够看到跟AMG 510占有的口袋比较相像,全体三维结构是比较类似的。在此,因为时刻联系,我不把化合物一一跟咱们介绍。

  英矽智能的商业模式有两种:一是用AI作为东西,咱们有软件外授权运用,也能够跟公司进行协作。另一个是咱们运用人工智能的渠道做一些内部管线,这些管线到必定阶段会转让和授权出去。现在咱们运用强壮的人工智能渠道,包含生成生物学和生成化学,咱们跟许多制药公司,包含国表里大药企进行全方位的协作,包含靶点的发现协作和化合物生成协作以及软件授权事务。

  总的来说,咱们AI渠道能够做许多作业,比方用PandaOmics,它拿手的作业是找到细胞靶点,或许针对已知的靶点进行老药新用;用Chemistry 42能够做“快跟”项目,首要处理挑选性和耐药性问题,以及针对一些全新的靶点能够发生全新的先导化合物,咱们现在也企图把Chemistry 42用到蛋白降解疗法上。

  最终再介绍一个比方,是咱们做“快跟”的一个项目是DDR1靶点,这是与药明康德协作的药物发现应战,看最快多长时刻找到适宜的小分子化合物。接到这个使命后咱们花7天时刻生成数据,12天生成模型,生成了3万个化合物,经过一些过滤方法,过滤到40个化合物。药明康德从中挑选6个化合物进行组成测验,最终2个化合物的活性在10nM以上。整个进程只花了46天时刻,这是创记录的高效进程,该成果宣布在2019年的Nature biotechnology上。

  在英矽智能,咱们不但有AI算法,还有十分强壮的生物医药研制团队,期望把AI和DD结合起来,便是咱们所说的AIDD。这是我今日想跟咱们共享的一切内容,谢谢咱们!