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赛托生物:关于公司请求向特定方针发行股票的审阅中心定见执行函的回复陈述

  贵所于2022年1月6日出具的《关于山东赛托生物科技股份有限公司请求向特定方针发行股票的审阅中心定见执行函》(审阅函〔2022〕020002号)(以下简称“执行函”)已收悉。山东赛托生物科技股份有限公司(以下简称“赛托生物”、“发行人”、“公司”)与天风证券股份有限公司(以下简称“天风证券”、“保荐组织”、“保荐人”)对执行函所列问题进行了逐项核对,一起依照执行函的要求对《山东赛托生物科技股份有限公司2021年度向特定方针发行A股股票征集阐明书》(以下简称“征集阐明书”)进行了修订和弥补阐明,现答复如下,请予审阅。

  如无特别阐明,本答复运用的简称与《山东赛托生物科技股份有限公司2021年度向特定方针发行A股股票征集阐明书》中的释义相同,若呈现算计数值与各分项数值之和尾数不符的状况,均为四舍五入原因构成。

  本次募投高端制剂工业化项目将出产打针用甲泼尼龙琥珀酸钠冻干粉针、曲安奈德打针液等八种制剂,建造周期为 6年。依据请求文件,八种制剂为拷贝药,均处于研制阶段,没有获得药品出产答应证和注册证,同类产品的原研药和国内首仿药大多已同意上市多年。本次募投项目悉数达产后年度出售收入为54,815.09万元,约占八种制剂2019年国内商场规划415,091万元的13.21%,其间氟维司群打针液占2019年国内终端商场出售额的40.41%。

  请发行人弥补阐明:(1)结合八种制剂商场需求、历年出售额添加状况、现有商场竞赛对手同类产品出售状况、募投产品的可代替性、氟维司群打针液达产后占较高商场份额的可行性等阐明募投项目新增产能能否有用消化,本次募投项目是否存在较大商场危险;(2)结合八种制剂的研制开展、建造周期长等状况阐明本次募投项目是否存在严峻不确认性。

  一、结合八种制剂商场需求、历年出售额添加状况、现有商场竞赛对手同类产品出售状况、募投产品的可代替性、氟维司群打针液达产后占较高商场份额的可行性等阐明募投项目新增产能能否有用消化,本次募投项目是否存在较大商场危险

  本次募投项目8款产品的方针患者集体基数较大且呈现添加趋势,募投产品具有必定的商场需求且处于上升态势;历年商场出售额逐年添加,部分产品的添加率较高;募投项目大部分产品的现有竞赛厂家较少;募投产品的安全性和效果现已得到了必定的认可,且具有比较优势,被彻底代替的或许性较小;氟维司群打针液的商场规划添加较快,跟着未来的进一步添加,估计募投项目达产后的商场份额占比将有所下降;发行人已归纳考虑各产品的商场添加状况、竞赛格式等要素,合理方案各产品的未来出售规划;一起,发行人本身具有本钱、质量、产

  业链等竞赛优势,本次募投项目新增产能能够有用消化,本次募投项目不存在严峻商场危险,详细剖析如下:

  (一)募投八种制剂产品商场需求,历年出售额添加状况、现有商场竞赛对手同类产品出售状况

  1、从患者数量来看,募投产品的方针人群基数较大且呈现添加趋势,标明募投产品具有必定的商场需求且处于上升态势

  本次募投的8款产品首要用于医治包含各类皮肤病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病、乳腺癌等常见疾病,以上疾病的患病人群基数较大,在必定程度上可表现本次募投产品具有必定的潜在商场。

  一起,依据相关疾病患病率的数据核算,募投产品对应适应症的患病率在我国居民集体中的呈现添加趋势,标明募投产品的潜在商场需求和空间也处于上升趋势。

  氟维司群打针液 乳腺癌 2014年我国女人乳腺癌新发病例27.89万例 2020年我国女人新发乳腺癌病例42万例 2014-2020年添加率为150.59%,年均复合添加率约7%

  募投产品 对应首要适应症 2013年患病率(‰) 2018年患病率(‰) 2013-2018年患病率添加(‰)

  硫糖铝混悬凝胶 胃溃疡、十二指肠溃疡、急性及有症状的缓慢胃炎、非甾体抗炎药物导致的胃损害、食管溃疡等消化系统疾病 消化系统疾病总计 26.1 23.7 51.5 37.1 25.4 13.4

  打针用甲泼尼龙琥珀酸钠、曲安奈德 各类抗炎、抗过敏免疫抑制(如风湿性,类 其间:类风湿性 11.4 8.0 15.3 8.3 3.9 0.3

  打针液、醋酸甲泼尼龙打针液 风湿性关节炎等)、呼吸系统疾病及全身性皮肤病 关节炎

  丙酸氟替卡松乳膏、糠酸莫米松乳膏、地奈德乳膏 各类皮肤病 其间:特应性皮炎(俗称“湿疹”) 依据中金企信的研讨核算,2019年我国特应性皮炎的患病人数达6,150万人,占总人口份额为4.36%,估计将以0.8%的复合年添加率添加到2024年的6,390万人;而湿疹在儿童中更为常见,依据中华医学会皮肤性病学分会儿童学在我国12个中心城市展开的查询,我国1-7岁城市儿童患病率为12.94%。

  其间:银屑病 国家1984年进行的一次全国性的银屑病流行病学查询,发现总患病率为0.17%,在2008年进行的一次六省市查询研讨发现总患病率为0.47%,较1984年添加0.3个百分点。假如依照2020年我国人口查询总数14.1亿人来核算,测算我国银屑病患者总数约在662万人以上。

  注:1、乳腺癌发病率数据来自于国家癌症中心2018年全国最新癌症陈述及世界卫生组织世界癌症研讨组织发布的2020年全球最新癌症担负数据。

  2、消化系统疾病、急性胃炎、类风湿性关节炎、支气管炎等疾病发病率数据来自2020年我国卫生核算年鉴之9-4-1查询区域居民缓慢病患病率。

  从商场出售额来看,除2020年受疫情影响出售下降外,本次募投产品在2015年至2019年均处于添加状况。除“醋酸甲泼尼龙打针液”在国内暂未上市之外,其他 7款募投产品的累计国内终端商场出售额由 2015年的 22.21亿元添加至2019年的41.51亿元,总添加率为86.90%,年均复合添加率为16.92%。

  其间“氟维司群打针液”和“丙酸氟替卡松乳膏”这两款产品在2015-2019年的年均复合添加率较高,分别为99.76%和31.70%;其他有三款产品的年均复合添加率在15%左右,有两款产品的年均复合添加率在8%左右。

  制剂产品 国内终端商场出售数据(万元) 2015-2019出售添加率 1 2015-2019年均复合添加率1

  制剂产品 国内终端商场出售数据(万元) 2015-2019出售添加率 1 2015-2019年均复合添加率1

  注1:考虑到2020年受疫情影响,企业开工率和医院接诊率有所下降,2020年全体出售额下降,此处核算历年添加率时未考虑2020年。

  产品 国内现有厂家数量(家) 其间:契合共同性点评要求的厂家数量1 2019年国内终端商场出售额(万元) 2020年国内终端商场出售额(万元)

  注1:包含原研药厂家,化学药品新注册分类施行后获批的厂家,化学药品新注册分类施行前获批且经过共同性点评的厂家。

  从上表来看,本次募投项目大部分产品的现有竞赛厂家较少,其间1款产品的现有竞赛厂家数量为0家、3款产品的现有竞赛厂家数量为1家、1款产品的现有竞赛厂家数量为3家,上述5款产品在募投项目的收入奉献占比算计约73%;关于别的3款竞赛厂家数量较多的产品,其在募投项目中的收入奉献占比均较小。

  另一方面,本次8款产品中,除“打针用甲泼尼龙琥珀酸钠”和“氟维司群打针液”之外,其他6款产品没有有厂家契合拷贝药共同性点评要求。一般来说,契合拷贝药共同性点评要求的种类在产品质量确保和产品出售宣扬上具有必定优势。本次募投项目作为化学药品新注册分类施行(自2016年开端施行)后获批的厂家,其获得《药品注册证》即可视为契合拷贝药共同性点评要求,具有产品质量确保,有利于发行人开辟商场。

  本次募投产品首要用于医治包含各类皮肤病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病、乳腺癌等常见疾病,虽然不是医治该等疾病的仅有特效药,理论上有必定的可代替性,但其相较于医治相同适应症的其他产品具有必定的比较优势;一起,大都产品已上市多年,其安全性和效果现已得到了必定的确保和认可;此外,研制颠覆性新药及引入新产品的本钱相对较高。因而,募投产品在短期内被彻底代替的或许性较小,详细剖析如下:

  1、本次募投产品在治效果果、继续时刻、用药方法等方面与医治相同适应症的其他产品具有比较优势

  氟维司群打针液为将氟维司群质料药溶于非水溶剂中构成的油剂型打针剂,其在肌肉内打针后会构成贮库,使得药效缓慢开释,继续时刻长达一个月,可做到每月打针一次。比较现在其他医治晚期乳腺癌的惯例药品(来曲挫片、阿那曲唑片等需求每日口服),可下降患者的用药频率。

  雌激素过高是引发乳腺癌的一种重要要素。氟维司群打针液是一种下调雌激素受体的靶向药物。氟维司群能够在细胞水平下,经过与雌激素和孕激素受体结合,阻断并降解雌激素受体,起到抗肿瘤的效果。研讨成果显现,将氟维司群用于一线医治晚期雌激素受体阳性的乳腺癌时,其无开展生存期(指:肿瘤疾病患者从承受医治开端,到观察到该疾病任何开展,或许产生因为任何原因的逝世之间的时刻)可到达23个月,比较第三代医治乳腺癌的芳香化酶抑制剂药物(包含阿那曲唑片、来曲唑片等)可进步2.8个月。

  氟维司群打针液选用预灌封的包装方法。预灌封指将打针药物直接灌装在打针器中,将打针器和药液包装容器合二为一,运用时直接打针,比较传统运用安瓿瓶进行打针的方法具有以下长处:

  A、用药愈加便利。预灌封的药液运用时仅需将针帽取下,即可直接打针,而传统打针方法需求医护人员将安瓿瓶打破,提取药液进行配药后再打针,配药进程中安瓿瓶碎片简单对医护人员构成损伤。预灌封包装方法能够防止作业人员在配药进程中对本身构成损伤,进步打针功率。

  B、无穿插污染。预灌封的包装方法无需配药,取下针帽即可打针,防止了空气接触到药品然后构成污染,能够做到真实安全打针。

  C、用药剂量更精确。传统安瓿瓶在运用进程中残留药液较多,预灌封打针器能够最大极限的削减药液残留,用药剂量愈加精确。

  硫糖铝混悬凝胶是子公司 Lisapharma公司的原研药,该制剂首要用于医治消化系统疾病,其凝胶工艺具有独有优势,比较商场其他产品具有削减用药频率、进步治效果果的效果。

  口服硫糖铝混悬凝胶后,凝胶30%的剂量在胃肠道内保存至少3小时,而且能够与溃疡部位结合长达6小时。凝胶在消化道中无需进一步分化,即可直接粘附在受损黏膜外表;与传统的混悬剂和硫糖铝粉末比较,凝胶在胃壁和食道壁上的粘附性更强,效果时刻更长。凝胶能在溃疡面或炎症处构成一层薄膜,起到维护溃疡或炎症黏膜,吸附胃蛋白酶及中和胃酸的效果,一起能够吸附唾液中的表皮生长因子,浓集于溃疡处,以促进溃疡愈合。

  比较于口服混悬液和咀嚼片,混悬凝胶在服用后构成维护膜的速度更快,效果更好,且副效果更小。

  凝胶在胃内的附着时刻比较混悬液更长,其缓释效果更为显着。依据研讨标明,硫糖铝混悬凝胶1g每日2次与硫糖铝混悬液1g每日4次在医治浅表性胃炎的效果相同;在对急性非出血性十二指肠溃疡的开端研讨中,相同剂量的硫糖铝凝胶比硫糖铝悬浮液具有更高的愈合率(86% vs 64%)。

  糠酸莫米松、丙酸氟替卡松归于现在罕见的软性激素,软性激素是指抗炎强度为强效或中效激素,可是药物涂改后能够被皮肤中的酯酶降解或很快经过肝脏转化代谢,因而吸收引起的副效果少、部分副效果也相对较小,可是在需求医治的部分部位却保存高度的活性,使得医治指数大为进步,适合于老年人、儿童运用及较大面积涂改,特别适用于皮肤皱褶部位。地奈德乳膏归于弱效糖皮质激素,特别适用于婴幼儿在较长时刻内接连运用。

  以丙酸氟替卡松乳膏为例,丙酸氟替卡松是在糖皮质激素的根底化学结构上,额定润饰产生的一种强效糖皮质激素,其亲脂性大大增强,外用时能与人体皮肤组织及糖皮质激素受体很好结合,发挥抗炎效果,在临床运用上非常广泛。丙酸氟替卡松乳膏可用于各种皮质激素可缓解的炎症性和瘙痒性皮肤病,如特应性皮炎(俗称“湿疹”)、银屑病、白癜风等。Kirkup(在2003年)和季芳(在2013年)等的研讨发现运用0.05%的丙酸氟替卡松,比较氢化可的松和17-丁酸氢化可的松在医治特应性皮炎、银屑病上,不管长时刻仍是短期均有更佳效果。

  以地奈德乳膏为例,福州市皮肤病防治院林佑焕(在2017年)的研讨发现,运用0.05%的地奈德乳膏较运用1%氢化可的松乳膏医治湿疹皮炎皮肤病的临床效果较好、皮损面积及严峻程度指数较低、疾病复发率也较低,标明地奈德乳膏的治效果果更为明显。

  曲安奈德打针液、醋酸甲泼尼龙打针液均为特别剂型混悬液,与一般打针剂比较,能够削减药物因子在血液中的浓度动摇,使人体获得愈加平稳的有用医治的血药浓度,确保治效果果。一起,特别剂型混悬液的涣散质为固体,其在进入人体之后的溶出速度较慢,能够使得药物进行缓慢开释,然后下降患者的用药频率。研讨标明,曲安奈德打针液在肌肉打针后1~2小时后收效,1~2日达最大效应,药效可维持2~3周以上。

  以曲安奈德打针液为例,曲安奈德为长效糖皮质激素,是对天然的化学结构进行改造而获得的,具有强壮的抗炎和免疫抑制效果,在体内不简单引起血压增高和水肿等不良反响。曲安奈德能够削减炎症反响;能够经过进步血管敏感性和缩短性,削减部分充血及体液外渗,然后下降过敏反响。因而其临床运用广泛,可用于包含血管神经性水肿、支气管哮喘、接触性皮炎、变态反响性鼻炎;风湿热、风湿性心肌炎、风湿及类风湿关节炎、系统性红斑狼疮;眼科疾病;血液病;感染性疾病;骨关节炎症等疾病的医治。

  2、本次募投大都产品的运用较为老练,运用安全性高,现已培养了必定规划的习气集体,被彻底代替的或许性较小

  药品运用安全性是医师和患者在用药时重视的要点。本次募投产品经过多年商场、医护人员和患者的运用和效果查验,能够确保该产品具有较好的效果和较高的安全性,大都产品的不良反响较小,一起现已培养了必定规划的习气运用该类药物的用户集体,被彻底代替的或许性较小。例如,本次募投产品中的地奈德乳膏可作为婴儿用药,丙酸氟替卡松乳膏和糠酸莫米松乳膏可作为儿童、老年人用药,并可运用于较薄皮肤和皱褶皮肤,从医师和患者的运用视点来说,频频替换药品的或许性较小。

  3、新药研制本钱高、时刻长,上市后出售价格也相对较高,短期内呈现颠覆性新药的或许性较小

  新药研制是一项出资巨大、周期绵长、危险高的作业。一款新药的研制触及到新化合物质的发现、临床前药学的药理毒理研讨、临床研讨、新药申报批阅、

  一起,本次募投产品的出产工艺相对安稳,呈现新工艺或许性较低,虽然不扫除呈现颠覆性产品的或许,但本次募投项目产品被其他新药代替的或许性较小。

  4、从客观的商场出售数据来看,募投产品出售额逐年添加,暂未被其他产品彻底代替

  从客观的商场出售额来看,除2020年受疫情影响出售下降外,本次募投产品在2015年至2019年均处于添加状况。除“醋酸甲泼尼龙打针液“在国内暂未上市之外,其他7款募投产品的累计国内终端商场出售额由2015年的22.21亿元添加至2019年的41.51亿元,总添加率为86.90%,年均复合添加率为16.92%。其间“氟维司群打针液”和“丙酸氟替卡松乳膏”这两款产品在2015-2019年的年均复合添加率较高,分别为99.76%和31.70%;其他有三款产品的年均复合添加率在15%左右,两款产品的年均复合添加率在8%左右。

  跟着居民生活水平的进步、健康认识的增强,相关制剂的商场规划在未来有望进一步添加。因而,从募投产品出售额历年不断上涨的视点来看,本次募投产品得到了商场的认可,仍有必定开展空间,短期内被其他产品彻底代替的或许性较小。

  (三)氟维司群打针液的商场规划添加较快,跟着未来的进一步添加,估计募投项目达产后的商场份额占比将有所下降

  本次募投项目达产后,氟维司群打针液估计将完结年出售收入20,835.09万元,占该产品2019年国内终端商场出售额51,562.00万元的40.41%,占比较高,但该占比未考虑该产品在未来的添加状况。因为该产品具有必定的竞赛优势,归于临床紧缺和国家鼓舞拷贝的药品,近年来的商场规划添加较快,一起估计其未来的商场规划将进一步添加,募投项目未来实践投产后该产品的商场份额占比将下降,详细剖析如下:

  氟维司群打针液用于医治乳腺癌疾病,依据弗若斯特沙利文剖析数据显现,全球乳腺癌药物商场将由2019年的292亿美元添加至2030年的699亿美元,复合年均添加率为8.26%;我国乳腺癌药物商场将由2019年的450亿元添加至2030年的1,223亿元,复合年均添加率为9.52%。

  依据米内网数据,氟维司群打针液2015年终端商场出售额为3,238万元,2019年添加至51,562万元,复合年均添加率99.76%,添加速度较快。一起,现在商场上氟维司群打针液的代替药品阿那曲唑片等2020年全国医院终端出售总额约50亿元,而氟维司群相较于阿那曲唑片关于患者生存期有更好的改进效果,估计未来能够完结必定的商场空间代替。

  因为氟维司群相较于阿那曲唑片等关于患者生存期有更好的改进效果,归于临床供给缺少、鼓舞拷贝的产品,其在2019年10月被国家卫生健康委列入《第一批鼓舞拷贝药品目录》33个种类之一,一起2021年2月国家药监局药审中心在发布《氟维司群打针液拷贝药研讨技能辅导准则(试行)》时也清晰说到鼓舞企业“缓解氟维司群打针液的临床供给缺少,加速拷贝药上市”。

  因而,跟着氟维司群打针液未来逐步成为乳腺癌患者的一线用药,其商场出售额将进一步添加,本次募投项目该产品的商场份额占比将有所下降。

  (四)发行人已归纳考虑各产品的商场添加状况、竞赛格式等要素,合理方案各产品的未来出售规划

  本次募投项目共8款产品,不同产品的当时商场规划、竞赛厂家数量、商场添加率有所不同,发行人已归纳考虑该等要素的影响,合理方案各产品的未来出售规划,各产品的未来出售规划及其占当时商场的比重如下:

  产品 现有厂家数量(家) 其间:契合共同性点评要求的厂家数量 募投产品方针年出售额(万元) 2019年国内终端商场出售额(万元) 募投产品方针出售额占2019年国内终端商场比重 2015-2019年均复合添加率

  本次募投各产品的未来出售规划及其占当时商场的比重具有合理性,占当时商场比重较高的产品剖析如下:

  氟维司群打针液的方针年出售额为20,835.09万元,占2019年国内终端商场出售额的40.41%,但因为该产品近年来的出售添加较快,2015-2019年均复合添加率为99.76%,且归于临床紧缺和国家鼓舞拷贝的药品,未来有望进一步添加,因而募投项目投产后的商场占比有望下降;

  硫糖铝混悬凝胶的方针年出售额为7,418.27万元,占2019年国内终端商场出售额的44.38%,但该产品归于发行人子公司的原研药,公司具有品牌和质量优势,且现有竞赛厂家只要一家,一起该产品在2015-2019年的年均复合添加率达15%,该产品的方针出售额具有合理性;

  丙酸氟替卡松乳膏的方针年出售额为6,910.41万元,占2019年国内终端商场出售额的31.98%,但该产品现在契合共同性点评要求的厂家数量为0,公司未来将具有质量优势,一起该产品在2015-2019年的年均复合添加率超越30%,添加较快,跟着未来的进一步添加,募投项目投产后的商场占比有望下降;

  曲安奈德打针液的方针年销额为3,638.70万元,占2019年国内终端商场出售额的29.66%,但该产品现有竞赛厂家只要一家,一起该产品在2015-2019年的年均复合添加率达14%,该产品的方针出售额具有合理性。

  发行人在工业链一体化、本钱和质量操控等方面具有必定优势,有助于本次募投项目新增产能的消化。

  本次募投项目地址与母公司赛托生物、子公司斯瑞药业等处于同一工业园区,本次募投产品所需首要中间体、质料药将首要由发行人及子公司自主出产。募投项目能够安稳、灵敏、方便,而且以较低的价格获取足够且质量优秀的质料药,然后能够出产出效果安稳和质量优秀的制剂产品,使得募投产品在商场上具有较强的竞赛优势。

  发行人深耕甾体药物职业多年,是国内首要的甾体药物质料和中间体供给商,具有从前端质料、中间体、质料药的完好研制及出产途径的根底。本次募投项目的8款制剂药物中,7款产品为甾体激素类药物,其出产所需的中间体、质料药能从发行人内部获取,产品一脉相承,有利于募投项目的投产运营、办理和质量操控,进步募投项目的抗危险才能和继续盈余才能。

  发行人子公司Lisapharma公司首要从事甾体及其他重要制剂的研制与出产,于1993年作为CMO供给商为世界药企诺华出产打针产品,获得过多项发明专利,与多所大学院校具有严密的科研联络,与 100余名世界客户进行出售,与50余名客户进行现场制剂制作研讨、在全球约50个国家进行产品出售,现在持有意大利药品监管局(AIFA)核发的药品出产答应及GMP证书,具有22款制剂产品的注册证书,包含打针剂、固体片剂、半固体制剂、外用凝胶、口服凝胶等多种制剂产品,产品销往欧洲、北非和亚洲多国,具有丰厚且老练的制剂研制和出产经历,可认为本次募投项目的研制出产供给辅导,帮忙募投项目树立高规范的质量办理体系,辅佐发行人国内制剂事务的转型开辟与顺利开展。

  本次募投产品中有3款为子公司Lisapharma公司在出产并出售的制剂产品,其间1款为其原研药。作为Lisapharma公司原研药在国内的地产化,本次募投项目投产后具有必定的品牌和质量优势,更易于得到商场认可;一起,Lisapharma公司关于3款在产品的多年出产经历也有助于本次募投项目的成功施行,出产出高质量的药品。

  公司深耕甾体药物职业多年,作为甾体药物质料细分职业最大的供给商之一,经过多年的堆集,在业界享有必定的品牌知名度,现在现已与仙琚制药、人福药业、信谊津津等很多甾体药物职业优秀企业树立了长时刻、安稳的战略协作关系,公司将充沛利用职业资源,活跃开辟销路与商场。

  二、结合八种制剂的研制开展、建造周期长等状况阐明本次募投项目是否存在严峻不确认性

  1 实验室小试 即实验室开发阶段,确认参比制剂、原辅材料,对研讨制剂的理化性质、原辅材料相容性及安稳性、制剂处方的工艺确认、实验室处方工艺车间扩展及优化等方面进行研讨及确认,并据此拟定中试研讨方案

  2 车间中试扩展 在车间对研讨制剂产品进行中试出产、扩展实验。中试完毕后,依据工艺扩展后的现象和成果,对小试已有的工艺进行完善和弥补,构成用于产品出产用的操作规程

  3 车间工艺验证 经接连三批以上的工艺验证后,即能够作为大出产的工艺根底

  4 安稳性研讨 对中试或工艺验证产品进行影响要素、加速实验、长时刻实验、运用中的安稳性等研讨,最终构成产品的安稳性研讨成果点评

  5 生物等效性实验 以药代动力学参数为方针,比较同一种药物的相同或许不同剂型的制剂,在相同的实验条件下,其活性成分吸收程度和速度有无核算学差异的人体实验

  6 申报 将制剂产品的研制、出产、安稳性实验等研讨材料汇总并编撰申报材料,并向国家药品审评中心提交并申报

  在上述几个阶段中,第 1个阶段首要是研制,首要在实验室进行;从第 2个阶段开端,需求在满意条件(即获得出产答应证)的出产车间进行,进行出产工艺的扩展、验证和资质的审评批阅。

  公司募投项目触及的产品共8款,其间3款为子公司Lisapharma公司在出产和出售的产品,3款已完结小试研制,其他2款产品估计于2022年上半年完结小试研制。从研制开展来看,本次募投项目的大都产品的研制难点已霸占。

  拷贝药在完结实验室小试研制后,从第2个阶段开端,需在出产线建造完结后方可在车间进行中试阶段出产工艺的扩展、验证和安稳性研讨等,完结出产工艺的扩展、验证和安稳性研讨等后方可进行资质的审评批阅。受限于出产线现在没有建成的原因,公司上述产品仍处于研制进程中,没有完结资质的审评批阅并获得《药品注册证》。

  本次募投产品为拷贝药,其间2款为子公司Lisapharma公司在产拷贝药、1款为子公司 Lisapharma公司在产原研药,该类制剂现在出产技能和工艺老练,研制不确认性较低,一起,公司具有较强的研制才能且子公司 Lisapharma公司具有制剂事务的成功研制和出产经历,上述产品的研制和获得药品注册证不存在严峻不确认性,详细剖析如下:

  关于本次募投项目而言,产品为拷贝药,其从研制到获得药品注册证的进程的难点首要会集在“实验室小试阶段”和“车间工艺验证”阶段,在这两个阶段需确认工艺,并在出产车间对工艺进行出产操控。公司具有较强的研制才能,并具有制剂事务的出产经历,能够霸占这两个阶段的难点。

  (2)从研制开展上来看,大都产品的研制难点已霸占,不会影响募投项目的施行开展

  本次募投项目8款制剂产品有3款为子公司Lisapharma的现有产品;别的5款产品中,3款产品已完结实验室小试研制,剩下2款产品的小试研制估计在2022年上半年连续完结。在“车间工艺验证”的难点阶段,子公司 Lisapharma具有多年的制剂出产经历,能够辅佐发行人在实验室至车间进行技能搬运的“车间工艺验证”阶段霸占难关。因而,当时的研制开展不会对募投项目的施行开展构成严峻晦气影响。

  发行人子公司Lisapharma公司首要从事甾体及其他重要制剂的研制与出产,于1993年作为CMO供给商为世界药企诺华出产打针产品,获得过多项发明专利,与多所大学院校具有严密的科研联络,与 100余名世界客户进行出售,与50余名客户进行现场制剂制作研讨、在全球约50个国家进行产品出售,现在持有意大利药品监管局(AIFA)核发的药品出产答应及GMP证书,具有22款制剂产品的注册证书,包含打针剂、固体片剂、半固体制剂、外用凝胶、口服凝胶等多种制剂产品,产品销往欧洲、北非和亚洲多国,具有丰厚且老练的制剂研制和出产经历。

  在本次募投项目的研制和后续出产进程中,Lisapharma公司能向本次募投项目供给的经历和辅导包含但不限于:对产品小试研制及向车间的技能搬运予以辅导;依据其具有的丰厚的打针剂和乳膏剂出产经历,为募投产品的出产供给辅导;帮忙募投项目树立契合规范的质量办理体系。

  到2021年9月末,发行人具有出产人员近800名,包含子公司中具有制剂事务经历的出产人员57名。

  发行人子公司Lisapharma公司专心于制剂事务的出产多年,自1993年起,Lisapharma作为CMO合同制作组织,为跨国药企诺华出产打针剂产品,具有出产打针剂、固体片剂、半固体制剂、外用凝胶、口服凝胶等多种类型的制剂产品的经历,具有22款制剂产品的注册证书;一起,发行人专心于甾体药物职业,具有多年的甾体药物质料、中间体的出产经历,并在子公司斯瑞药业树立了无菌质料药出产车间,具有出产无菌质料药的出产技能。

  上述人员和出产技能的出产经历储藏,能够有助发行人霸占“车间工艺验证”阶段的难点,把握募投产品的出产工艺。

  (5)本次募投产品的首要质料将由发行人自产,依据对药物成分的了解,有助于发行人对出产工艺的把握

  本次募投产品所运用的首要前端质料、中间体、质料药及募投制剂产品的研制途径如下:

  本次募投产品的首要质料将由发行人自产,其间:前端质料和中间体方面的的4-AD(雄烯二酮)、ADD(雄二烯二酮)、9-羟基雄烯二酮(9OH-AD)、3TR(四烯物)、8DM(甲羟环氧孕酮)均是公司现有产品;质料药中的曲安奈德、丙酸氟替卡松、糠酸莫米松和地奈德已获出产答应证。

  发行人深耕甾体药物职业多年,对甾体药物质料和中间体有多年的出产经历,对该等药物成分的活性、原理、效果机制等较为了解,有助于发行人把握运用该等质料出产制剂的工艺。

  (6)发行人具有较强的技能及研制才能,有助于发行人完结研制和出产工艺的操控

  发行人自成立以来致力于办理立异和技能立异,先后获批国家高新技能企业、山东省技能立异演示企业、山东省博士后立异实践基地、山东省制作业单项冠军、研制中心先后获批为山东省企业技能中心,山东省“一企一技能”研制中心,建有山东省甾体激素中间体及质料药工程技能研讨中心、山东省甾体激素中间体及质料药工程实验室、菏泽市甾体激素中间体及质料药要点实验室、菏泽市呼吸类药物中试拷贝要点实验室及海外研制基地。

  发行人坚持以人才链布局工业链,以工业链提高人才链,加强与专业院校、科研院所等的联络和协作,不断引入高端技能人才。到2021年9月末,具有13项首要发明专利;公司技能及研制人员共196名,占职工总数份额16.39%,包含子公司中具有制剂事务经历的技能及研制人员36名,公司的研制团队具有博士、硕士、中级工程师和初级工程师等多名,掩盖从前期研制实验、化学合成、产品扩展到质量把控、后端检测、项目申报的全进程,具有较强的研制才能。

  发行人深耕甾体药物职业多年,堆集了必定的职业上下流资源,在外部与南京医药大学等多所院校和科研组织树立了协作关系;一起,医药职业有着老练、丰厚的专业研制组织(即CRO公司),可为制药企业供给从药物发现、出产工艺、杂质研讨、质量研讨,安稳性研讨、临床、药品注册等开发全流程的服务及一体化的解决方案。

  公司在施行本次募投项目进程中,如有需求,可凭借专业研制组织的研制资源,弥补公司的自主研制才能,帮忙公司较快完结相关药品研制,快速完结研制方针,加速募投项目的施行开展。

  综上所述,本次募投项目制剂产品均为拷贝药,大都产品的研制难点已霸占,发行人具有包含研制、出产、人员团队等多方面的技能储藏以确保募投项目产品的施行运营,跟着相关制剂出产线的连续建成,研制投入的有序推进,公司将倾力支撑募投项目所需药品注册证书的获得,研制开展对募投项目的施行不存在严峻不确认性影响。

  本项目建造期拟定为6年,项目开展方案内容包含项现在期作业、修建工程、装饰工程、设备收购及装置调试、人员训练、竣工检验、试运行、产品研制等。详细开展如下表所示:

  募投项目现在已完结修建前期勘测、规划、土木、部分项目主体建造等作业,估计在第T+3年内完结后续修建、装饰、设备出场调试、人员的检验、试运行作业;T+4至T+6年首要系继续进行研制和工艺试出产、请求批阅审评并获得相关资质。

  本次募投项目建造期分为前期作业、修建工程、装饰工程、设备置办装置与调试、人员招聘及训练、竣工检验及试运行、产品研制等 7个阶段,其间前 6个阶段即前期作业、修建工程、装饰工程、设备置办装置与调试、人员招聘及训练、竣工检验及试运行等估计可于T+3年内完结;T+4至T+6年首要系继续进行研制和工艺试出产、请求药品注册证并获得相关资质,因为资质的审评批阅需求较长的时刻且存在必定的不确认性,公司从慎重性的视点动身,拟定了相对较长的建造周期。

  本次募投项目共有8款产品,依据产品形状的不同,将建造4条出产线,详细状况如下:

  因为不同产线的设备类别、设备隶属组件、产线建造要求等方面存在差异,不同产线出产答应证的估计获得时刻有所不同;一起,不同制剂的车间中试、生物等效性实验及批阅审评所需时刻也有所不同,各制剂的药品注册证的估计获得时刻存在差异。

  公司从慎重性和易了解性的视点动身,依据悉数出产线和悉数产品获得相关资质的时刻考虑,设定了6年的建造期假定,但在后续的实践施行进程中,将依据各产线、各产品的实践装置时刻和批阅审评时刻,先后连续投产,部分产品有望提早投产。

  如前所述,6年建造期系依据本次募投项目悉数出产线和悉数产品获得相关资质所做出的时刻假定。在募投项目的实践施行进程中,部分产品完结投产出售所需时刻将有或许少于6年建造期。

  以“硫糖铝混悬凝胶”为例,该产品为发行人子公司原研药,其资质的审评批阅环节所需时刻估计相对较短,一起无需进行生物等效性实验,其完结投产的时刻相对较快,估计在资金到位后的32-38个月即可获得药品注册证并完结出售。假定公司在T+1.5年时完结后续的建造资金筹措,该产品将有或许在T+4.5年时便完结投产出售。

  4、从募投产品的商场需求、竞赛格式、募投产品的可代替性、发行人的竞赛优势、价格假定的慎重性等来看,募投项目建成后的商场、技能环境产生严峻晦气改变的危险相对较小,且募投项目有必定的应对空间

  (1)募投产品的方针人群基数较大且呈现添加趋势,商场出售额逐年添加,标明募投产品具有商场需求且处于上升态势

  本次募投的8款产品首要用于医治包含各类皮肤病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病、乳腺癌等常见疾病,以上疾病的患病人群基数较大,在必定程度上可表现本次募投产品具有必定的潜在商场。一起,依据相关疾病患病率的数据核算,募投产品对应适应症的患病率在我国居民集体中的呈现添加趋势,标明募投产品的潜在商场需求和空间也处于上升趋势。

  从客观的商场出售额来看,除2020年受疫情影响出售下降外,本次募投产品在2015年至2019年均处于添加状况。除“醋酸甲泼尼龙打针液“在国内暂未上市之外,其他7款募投产品的累计国内终端商场出售额由2015年的22.21亿元添加至2019年的41.51亿元,总添加率为86.90%,年均复合添加率为16.92%。其间“氟维司群打针液”和“丙酸氟替卡松乳膏”这两款产品在2015-2019年的年均复合添加率较高,分别为99.76%和31.70%;其他有三款产品的年均复合添加率在15%左右,两款产品的年均复合添加率在8%左右。

  因而,从商场需求来看,募投产品具有商场需求且处于上升态势,募投项目在建造完结后仍有望具有必定的商场需求。

  从上表来看,本次募投大部分产品的现有竞赛厂家较少,其间1款产品的现有竞赛厂家数量为0家、3款产品的现有竞赛厂家数量为1家、1款产品的现有竞赛厂家数量为3家,上述5款产品在募投项目的收入奉献占比算计约73%;关于别的3款竞赛厂家数量较多的产品,其在募投项目中的收入奉献占比均较小。

  另一方面,本次8款产品中,除“打针用甲泼尼龙琥珀酸钠”和“氟维司群打针液”之外,其他6款产品没有有厂家契合拷贝药共同性要求。一般来说,契合拷贝药共同性点评要求的种类在产品质量和产品出售宣扬上具有必定优势。本次募投项目作为化学药品新注册分类施行(自2016年开端施行)后获批的厂家,其获得《药品注册证》即可视为契合拷贝药共同性点评要求,有利于发行人在斯募投项目投产后具有必定的产品质量和出售宣扬优势。

  本次募投产品首要用于医治包含各类皮肤病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病、乳腺癌等常见疾病,虽然不是该等疾病的仅有特效药,理论上有必定的可代替性,但因为其相较于医治相同适应症的其他产品具有必定的比较优势;一起,大都产品已上市多年,其安全性和效果现已得到了必定的确保和认可;此外,研制颠覆性新药及运用新药的本钱相对较高。因而,募投产品在短期内被彻底代替的或许性较小。

  本次募投项目效益测算时运用的各类原材料价格,依据编制募投项目可研陈述时国内商场的近期实践价格和这些价格的改变趋势确认,归于外购商场价。

  本次募投项目与母公司赛托生物、子公司斯瑞药业等处于同一工业园区,公司作为甾体药物质料出产商,具有工业链一体化优势,并已在子公司斯瑞药业建成了质料药出产车间,本次募投项目所需的质料将首要由发行人及子公司自主出产。到本回复签署日,已有4款募投产品所需的质料药获得出产答应证。经过运用自产质料,募投项目能够安稳、灵敏、方便,而且以较低的价格获取足够且质量优秀的质料药,然后能够出产出效果安稳和质量优秀的制剂产品,一起下降募投项目投产后的实践出产本钱,使得募投产品在商场上具有较强的质量和本钱优势。

  公司在估计本次募投产品的出售价格时,已在当时出售价格的根底上进行了大起伏的调低,调低起伏从40%至70%不等,全体的均匀调低起伏在50%左右。现在六批国家会集收购均匀降幅分别为52%、53%、53%、52%、56%和48%,全体均匀降幅为52%,募投项目的调低起伏和每次国家集采的均匀降幅根本共同,能够在必定程度上应对未来商场竞赛加重和药品会集收购方针的影响。

  本次募投产品一共有8款,数量相对较多,各款产品的收入占比相对涣散,有助于涣散危险。本次募投各产品的收入占比如下:

  发行人将以本次募投项目作为切入国内制剂事务的突破口,在此根底上,继续坚持以人才链布局工业链,以工业链提高人才链,加强与专业院校、科研院所等的联络和协作,不断引入高端技能人才,进一步加强研制才能,在中间体和质料药的根底上继续往下流延伸。一起充沛利用子公司 Lisapharma公司在甾体及其他重要制剂的研制与出产才能,不断加强产品研制,储藏更多的制剂产品,以应对商场改变。

  为尽量缩短建造周期,尽早完结募投产品投产,公司将活跃采纳以下办法:(1)本次募投项目的8款制剂产品中有3款为子公司Lisapharma公司现有产品,公司将活跃做好3款现有产品前期的商场培养及推行,推进其赶快在募投产线上的投产和出售;

  (2)加强、加速募投产品的研制和工艺验证,确保募投项目研制开展顺利进行;

  (3)活跃预备请求募投产品所需的药品注册证,赶快完结募投产品的上市出售;

  (4)充沛做好前期的设备挑选、供给商商洽、装置场所预备等作业,尽早完结出产线)做好研制、工程建造、设备收购及装置调试、资质请求等各环节的联接,以确保施行方案顺利进行,争夺提早投产;

  (6)依据不同产品投产所需时刻的不同,合理组织不同产品的研制及资质申报节奏,老练一款申报一款。

  综上所述,本次募投项目建造周期较长首要是因为资质的审评批阅需求较长的时刻且存在必定的不确认性和依据悉数出产线和悉数产品获得相关资质的考虑,公司从慎重性的视点动身,拟定了相对较长的建造周期;募投项目建成后的商场、技能环境产生严峻晦气改变的危险相对较小,且募投项目有必定的应对空间和应对办法,本次募投项目不存在严峻不确认性。

  陈述期内,募投项目的施行主体和诺倍康公司尚处于出产建造阶段,公司当时主营事务为甾体药物质料及中间体,在国内没有具有建造制剂工厂、出产制剂的经历,在国内未曾出产过制剂产品,公司没有获得完结量产所需悉数技能。本次募投的8款制剂产品中有3款为子公司Lisapharma公司现有产品;其他产品尚处于研制中,3款产品的实验室小试研制阶段已完结,确认了产品处方,并据此开端拟定中试研讨方案,其他产品的实验室小试研制估计在2022年上半年连续完结。一起,实验室小试研制完结后需求在出产车间进行中试阶段出产工艺的扩展、验证和安稳性研讨等。

  一起,关于出产本次募投产品所需求的质料药将首要由自主出产,现在尚有3款质料药处于研制中。

  公司已为募投项目储藏了相关的研制才能、人员和技能,募投项目的施行不存在严峻不确认性,但仍存在公司研制失利、研制开展不及预期、把握的技能和经历不满意项目建造施行及后期出产运营的要求的危险,导致募投项目无法按方案完结、无法到达预期收益,影响公司运营成绩。

  2、募投项目没有获得所需的悉数资质答应或许药品注册批复和获得时刻不及预期的危险

  募投项目现在尚处于建造期,募投产品尚处于研制中,没有获得日常运营和产品上市出售所需的悉数资质。和诺倍康出产本次募投项目的8款制剂产品均为拷贝药,其投产及上市需求获得的资质首要包含药品出产答应证及药品注册证。出产答应证需在资金到位、完结设备收购及装置调试后请求,药品注册证需在获得出产答应证的产线车间完结中试、工艺验证等作业后请求。依据现在开展判别及测算,和诺倍康将在各产线个月内连续获得各产线的药品出产答应证,并在各产线个月内连续获得各类制剂的药品注册证书,资质的获得与建造周期相匹配,估计不会影响募投项目的施行。

  一起,关于出产本次募投产品所需求的质料药将首要由子公司斯瑞药业出产,其间4款产品的质料药已获得出产答应证;3款产品的质料药尚处于研制中,估计将于2022年三-四季度获得出产答应证。

  公司正活跃推进募投项目和子公司斯瑞药业赶快获得所需的悉数资质答应和药品注册批复,估计获得不存在严峻妨碍。假如未来国家医药办理方针产生严峻改变,或许公司的人员、出产、技能不满意相关要求,公司仍面对无法获得募投项目所需的悉数资质答应或许药品注册批复的危险;一起,募投项目的资质获得时刻系依据现在建造和研制开展、规划和职业方针所做的判别及测算,假如募投项目的建造和研制开展不及预期或许职业方针产生严峻改变,将面对募投项目资质获得时刻不及预期的危险,对募投项目的施行开展构成晦气影响。

  4、募投产品的商场需求下降、未来商场规划不能进一步添加及产品代替等商场危险

  和诺倍康出产本次募投项目的 8款制剂产品均为拷贝药,商场上现已有出产厂家,同类产品的原研药和国内首仿药已同意上市必定时刻,其间有 6款产品的国内首仿药已在2002年-2010年同意上市,1款产品的国内首仿药已在2020年同意上市,1款产品暂无国内首仿药。一起,本次募投项目悉数达产后正终年的出售收入为54,815.09万元,约占8种制剂2019年国内商场规划415,091万元的13.21%;其间氟维司群打针液占2019年国内终端商场出售额的40.41%,其占比相对较高,考虑到该产品近年来的商场规划添加较快,估计募投项目未来实践投产后该产品的商场份额占比将有所下降。可是,假如募投产品的商场需求下降、商场规划未来不能进一步添加,或许竞赛厂家数量添加、发行人的竞赛优势不行杰出,本次募投项目将面对竞赛加重、募投产品占商场出售额的份额过高、产能无法有用消化的危险。

  此外,虽然本次募投产品相较于医治相同适应症的其他产品具有必定的比较优势且其安全性和效果现已得到了必定的确保和商场认可,出产工艺相对安稳,代替危险相对较小,但因为募投产品不是医治相关疾病的仅有特效药且医药职业作为一个技能密集型职业,当时正处于快速开展状况中,不扫除未来呈现颠覆性新产品的或许性,募投产品仍面对被其他产品代替的危险。

  募投项目的建造包含修建工程、装饰工程、设备收购及装置调试、人员训练、竣工检验、试运行、产品研制、资质请求等,项目建造开展受资金到位状况、设备收购及装置调试状况、研制开展状况、资质审评批阅状况等方面要素的影响且存在必定的不确认性,募投项目的建造开展存在不及预期的危险。

  此外,本次募投项目的建造期为 6年,虽然部分产品完结投产出售所需时刻将有或许少于 6年,但所需时刻依然相对较长;一起,医药职业作为技能密集型职业和关乎国民健康的重要职业,技能更新迭代较快,受国家医药方针影响较大。因而,募投项目在较长的建造期后、实践投产时或许面对商场环境、竞赛格式、出产技能、国家医药方针等方面呈现改变的不确认性危险,或许对募投项目的施行和盈余构成晦气影响。

  本次募投项目施行后,公司将新增制剂产品的产能。项目悉数达产后正终年的出售收入估计为54,815.09万元。到陈述期末,公司尚无针对募投项目产品的在手订单或意向订单。本次募投项目产品首要用于医治包含各类皮肤病、呼吸系统疾病、胃肠道疾病、乳腺癌等常见疾病,具有必定的潜在患者集体和商场需求,募投产品的商场出售额逐年添加,除“醋酸甲泼尼龙打针液”在国内暂未上市之外,其他7款募投产品的累计国内终端商场出售额由2015年的22.21亿元添加至2019年的41.51亿元,总添加率为86.90%,年均复合添加率为16.92%;其间“氟维司群打针液”和“丙酸氟替卡松乳膏”这两款产品的添加率较高,在2015-2019年的年均复合添加率分别为99.76%和31.70%。可是,大部分募投产品的国内现有商场出售规划依然偏小,除“打针用甲泼尼龙琥珀酸钠”这 1款产品的国内现有商场出售规划超越20亿元以外,其他产品的国内现有商场出售规划均分别在 1.2-5亿元左右。假如募投产品的商场需求不能进一步添加,国内商场出售规划不能进一步扩展,或许竞赛厂家添加、竞赛格式加重、公司损失竞赛优势,公司将面对募投项目新增产能无法消化的危险。”

  6、结合发行人相关优势、储藏、研制开展,剖析募投项目相关资质估计获得或许性;

  7、结合募投项目建造期及开展组织,剖析募投项目在未来或许面对的潜在影响,并访谈发行人相关人员,了解公司的应对办法。

  2、研制开展对募投项目的施行不存在严峻不确认性影响;本次募投项目建造周期较长首要是因为资质的审评批阅需求较长的时刻且存在必定的不确认性和依据悉数出产线和悉数产品获得相关资质的考虑,公司从慎重性的视点动身,拟定了相对较长的建造周期;募投项目建成后的商场、技能环境产生严峻晦气改变的危险相对较小,且募投项目有必定的应对空间和应对办法,本次募投项目不存在严峻不确认性。