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【国药维新】恒瑞医药张连山:从埋头研发到开放合作

  长期以来,中国的医药行业主要做仿制药,创新药基本由外企垄断,本土药企研发的创新药极为稀少。近几年,这种现象逐渐被打破,一批本土创新药企正崭露头角。

  随着2015年开始的药政改革、2018年开始的药品带量采购、港交所允许未盈利生物科技企业上市、科创板亦重点支持生物医药等政策的落实,本土创新药企迎来越来越多的发展机遇。

  几年来,国内的创新药企走向资本市场,走上国际舞台,也逐渐收获了上市产品,开始商业化。

  2020年开始的新冠肺炎疫情打乱了世界运行的秩序,也更加凸显生物医药行业的意义和价值。新药研发、临床试验、可及性、可支付,这些医学专业词汇逐渐被大众熟知,本土创新药企在资本市场的估值一次次往上刷新。

  作为见证者和记录者,经济观察报将持续关注中国生物医药产业的发展和变革,对话亲历变革的见证者。

  本文为【国药维新】系列报道第五篇,对话恒瑞医药副总经理张连山。恒瑞医药被称为国内“制药一哥”,张连山2010年回国加入恒瑞后一直管理创新药研发业务,带领全球研发团队建立了多个技术平台。

  从2000年投资近3亿元在上海建立研发中心开始,恒瑞的研发方向也从仿制向创新转变。

  张连山和孙飘扬在大学是同窗,两人上世纪八十年代从中国药科大学毕业后,孙飘扬进入了连云港制药厂,之后将公司发展为现在的恒瑞医药。张连山则出国留学,博士毕业后在美国的大药厂和生物技术公司任职,负责产品研发。

  用张连山的话说,他和孙飘扬都是学药的,都想做创新药,两个老同学一拍即合,张连山2010年回国加入了恒瑞。

  2011年,恒瑞第一款创新药艾瑞昔布上市,此后不断收获创新药,至今已有10种创新药在中国上市,另有50余种创新药正在临床开发,240多项临床试验在国内外开展。

  作为转型期的老牌药企,恒瑞医药一向以极高的研发效率著称,且研发投入占销售收入比例近两年维持在20%上下,这个比例可以比肩众多国际大药厂。但在2021年中,恒瑞交出的中报却因表现不及预期引来前所未有的关注。

  压力传导到研发端,张连山说,恒瑞现在要做的是靶点前移的工作:“研发是烧钱的过程,同时要顾及到上市公司的健康发展,所以在靶点的选择上,我们花了很多时间考虑怎么组合,高风险、中风险、低风险,低风险的我们根本就不做了,高风险、中风险,像我们这些比较有沉淀的企业应当多做一点。”

  张连山:恒瑞从上市以后,重点就是布局创新药的研发,公司从资本市场融的钱,第一步是2000年开始在上海闵行建研发中心,慢慢建自己的团队。上海是一个人才汇聚的地方,我们要向全球创新药企发展的话,在上海做研发中心是一个非常重要的举措。这么多年也得到了进一步证实,江浙沪这一带聚集了一大批生物医药公司,特别以上海为主,这个举措对公司的今天是非常非常之重要的。

  2010年我进来的时候,整个新药创新已经有了雏形。过去基本没有中国公司做过创新药,所以当时恒瑞即使有了7、8年的积累,但创新药越来越复杂,更需要一些在国外企业做研发、有经验的人,或者是比较了解外面做药的人来加入。对我来说,2010年有中国公司愿意花这么多钱来做创新药,这是非常震撼的。

  张连山:因为我是负责研发的,第一天入职很自然就在上海,当时跟研发团队做了一对一的沟通。研发管线我在一两张纸头上就可以看清楚了,但整个研发团队里面差什么、缺什么、需要补什么,要做沟通。

  恒瑞在2010年之前,大部分的销售都来自于抗肿瘤药,恒瑞把中国没有的细胞毒类药第一个引进国内市场,从某种意义上打破了国外一些医药企业在中国肿瘤市场的垄断。不管是多西他赛、奥沙利铂,恒瑞都是第一家引进中国市场的。

  但如果一个公司只是躺在过去的成绩上面睡大觉,是没有发展的。孙董事长当初思考怎么能让公司有个比较稳定的发展,所以2000年他就要做创新药,除了在肿瘤领域广泛布局,当时我跟董事长也在想,不能只限制在肿瘤领域,恒瑞应当在其他的慢病领域,比如说代谢疾病、心血管系统疾病、自身免疫疾病等等也要做布局,慢病涉及的人群更多、更广。

  我们去年年底获得批准的一个糖尿病项目——恒格列净就是在这一时期开始做研究的。这是一个SGLT-2抑制剂的药,今年就会服务于广大糖尿病患者了。做药就是会碰到这样的问题,我们十年前立项的项目,十年以后才能上市。

  张连山:十年前中国所有(医药)创新企业力量相对来说还是比较薄弱。差不多2010年以后,中国的新药创新才开始发展。今天的创新情形跟十年前或者跟二十年前完全不一样。在每个历史阶段,创新的定义也不一样。

  在十年前,如果不承认中国跟国外的差距,那你就是枉顾事实,正是认识到这种差别,我们才开始进一步加大力度投入创新,加大力度去引进高端人才,才有今天。

  张连山:主要是研究水平的差别。新药创新跟其他领域的创新不太一样,产业链要向前发展,包括CRO公司,光靠一个、两个人是做不了这个事情,是靠一个团队。从生物、从化学、各个方方面面的,当然还有管理,整个管理水平那时候也没有达到我们期望的那个水平。

  经济观察报:去年的中报可能是恒瑞近几年最受到关注的一次,市场觉得没达到期待,作为研发负责人,压力也会传导到你身上吧?

  张连山:怎么来做靶点的选择,怎么布局,这给我很大压力。随着竞争增加,在今天立项,靶点的前移性更重要,但靶点立项越新,风险也就越大。

  作为一个上市企业,我们要做有临床需求的药,还要兼顾到市场需求。但是研发是烧钱的过程,同时要顾及到上市公司健康发展,所以在靶点的选择上我们花很多时间在考虑怎么组合,高风险、中风险、低风险,低风险的可能根本就不做了,高风险、中风险,像我们这些比较有沉淀的企业应当多做一点。

  张连山:从董事长到所有的董事成员,我们都有共识——只有创新才能使恒瑞真正转型升级,董事会从来没有动摇过。恒瑞的基因就是创新,我们从来没有怀疑过创新给企业带来的价值。

  经济观察报:这两年整个生物医药板块都比较低迷,似乎每逢医保谈判、集采就更低迷一次,包括恒瑞在二级市场的表现也有这个趋势,你怎么看政策的影响?

  张连山:我认为,国家相关政策是在满足患者合理用药需求和推动医药产业创新发展之间,努力找到一个平衡,也促使企业增强自身的核心竞争力。

  恒瑞主要是受到第五批集采的影响,市场肯定要反应,但它对我们的创新没有影响。作为一个投资者,他应当看这个公司今后五年、十年的发展态势。企业要生存、要转型,如果没有持续创新,任何一家中国药企都不会做得更好。

  监管政策的变化其实从某种意义上是加速了新药创新的进程。因为所有中国企业跟恒瑞一样,都在一个转型升级的过程当中,要脱胎换骨,这个过程当中就会有阵痛,阵痛的时间究竟是多久,没人知道。哪一个企业能在最短的时间度过阵痛期,这个企业将来发展就会更好。

  7.22(注:指2015年7月22日,原国家食药监总局CFDA发布《关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告》,被称为“史上最严的数据核查要求)之前一个IND(新药临床试验申请)送上去之后,要一年多之后才能拿到批文,现在缩短成60天,这是非常利好的事情,特别是对所有创新药的企业。

  中国从政府到资本市场,都对新药创新比较重视,某种意义上我们现在有太多的公司做同样的事情,也就是我们现在讨论比较多的“内卷”,比如PD-1。这是一个资源浪费的过程,过了这段时间,不管是资本市场还是做创新药的人,慢慢会回归理性。

  从我的能力范围来说,即使恒瑞的研发经费有那么多,我拿销售收入的20%在做研发,我们还是要量入为出,必须有多少钱做多少事,不能做我自己能力范围外的事情。

  经济观察报:恒瑞以前给人的印象就是埋头做药,这两年licensein/out(授权引入/对外许可)也越来越多了,出于什么考虑?

  张连山:BD(商务拓展)、licensein和licenseout,对医药公司的发展非常重要,世界上最大的医药公司每年都有很多这方面的动作,他们还有并购。

  恒瑞之所以做这些,主要还是想把国外最好的药引进到中国,服务中国患者。我们过去引进的几个产品,一般小的公司也不会去引进,我们引进来也可以跟我现有产品做互补,形成一系列产品。

  另外一些产品,比如说我们做的跟璎黎的PI3Kδ,针对非常小的患者群体,根据《中国淋巴瘤治疗指南》(2021年版)的数据,2020年中国滤泡性淋巴瘤新发患者约2000~6000例,为什么要把它引进来?因为我们要发展血液瘤。说得简单点,是为了战略的考量。至于licenseout,因为恒瑞也有很多产品,所以也是必要的。

  举两个海外市场的例子,我们有两个产品,一个BTK抑制剂是卖给TGTherapeutics公司,它是在纽约的一家公司,专门做血液瘤。另外一个JAK1抑制剂就是SHR0302,这个药我许可给一个加州的公司ArcutisBiothera-peutics,Inc.,它专门做皮肤病,比如说特应性皮炎,(这个病症)在中国也很多,特别是青少年,这些都是自身免疫疾病。

  license out主要许可美国和欧洲、日本市场,中国市场我们自己做。还有一些产品,你要产生足够的数据在海外,才能引起海外这些公司的兴趣,产生更多的临床数据比如说在西方人身上的一些数据,这样才能把这个药许可出去,才能得到更好的回报。

  我们在海外有临床开发的团队,一方面我们可以利用自身资源,能自己开发的可以开发,同时也积极跟全球其他企业合作,形成双赢的关系。过程当中也可以学习,毕竟中国有多少公司在海外做过药?

  经济观察报:前些天国内同行的PD-1产品在美国的审评引起了很多的讨论,你怎么看?

  张连山:当时开会的材料在会前几天都披露了,我都看了,第一反应是这个会议肯定是挺难打的一仗。

  对一个中国企业敢于向FDA(美国食品药品监督管理局)申报,我非常欣赏。因为不管(结果)怎么样,对中国的所有企业都是一个学习的过程,我也不认为这件事对想进军海外市场的中国企业是一个退步(挫败)。

  张连山:重要的靶点,比较前沿的靶点,我们都有做,但也不是说所有靶点都要做,没这么多资源,所以这就留了很大的空间将来跟人家谈licensein。万一这个东西我没做,别人做在我前面,我可以跟他合作。

  创新并不是我一个人要做所有的东西,而是以开放、合作的心态去帮其他人去做。恒瑞因为公司比较大,整个团队从头到尾都比较完整,中国很多小公司只能做一部分,有这一部分、没有那一部分,所以我们很期望跟其他生物技术机构合作,把中国的医药创新提升一个层次。

  恒瑞自己的研发,肿瘤领域就覆盖了激酶抑制剂、抗体药物偶联物(ADC)、肿瘤免疫、激素受体调控、DNA修复及表观遗传、支持治疗等,还有自身免疫疾病、疼痛管理、心血管疾病、代谢性疾病、感染疾病等等。

  经济观察报:去年下半年以来,很多人谈me-too药物(跟原研药同一靶点、改变化学结构、具有知识产权)色变,甚至嗤之以鼻,但您的观点不太一样?

  张连山:并不是所有靶点都能做me-too,我经常拿他汀举例,我们举三个比较成功的他汀,默沙东、辉瑞、阿斯利康都有,是同样一个靶点,但每个他汀都有几十亿美元的市场。

  前提是什么?每一个他汀都比前一个他汀在临床上的表现要更好,这就告诉我们,就算me-too一个靶点,也要做得比前面一家更好。什么叫更好?首先临床前数据应当有差异化,如果有差异化就转移到临床去开发;如果临床也没有特别的差异化,那就把它停下来。

  谈me-too色变的人,可能对做药不是特别理解。所谓新的first-in-class靶点实在是太少了!大家还是谦虚一点,坐下来,好好认认真真地做点事情,来论证一下这个靶点你有没有能力(做)。有的靶点它的临床效果就饱和在这个地方,你是不可能做出一个更好的药来。有的靶点你是可以做的,而且你要知道,即使是同一个靶点的话,也会形成耐药,怎么利用同一靶点把耐药的问题再解决,这就是科学进步。

  所以我对me-too这个事情看得比较淡,不要在表达的形式上纠结,最终还是要做成一个更有效、更安全的药。

  张连山:国外的市场比较理性化,比如同一靶点,不会有这么多家去做,一个靶点三四家,最多四五家,之后就没人做了。但我们应该想到的是,国外这些公司也是几百年历史积累下来的,过去该犯的错误已经犯过了。国内你不要看现在这种情况,慢慢地也会变得更理性。

  经济观察报:去年的中报之后,孙董事长说过恒瑞要经过一段时间来恢复。2022年你觉得市场的表现会好一点吗?

  张连山:恒瑞2022年的期望就是“在稳定中求发展求变革”,先把结构调整好,让我们的产品管线和内部管理更能适应市场需求的变化,然后在此基础上求发展。我认为,如何稳中求进、稳中求变,不仅是恒瑞面临的课题,也是我们医药行业所有的参与方,未来需要共同面临的课题。

  具体到研发,项目越来越多,今后研发方面仍然会量入为出,提高资源利用效率。返回搜狐,查看更多