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医药职业细胞基因医治CDMO深度陈述:搭乘新代代药物展开浪潮

  人类用药的精准度与制备难度跟着根底科学研讨的展开而不断进步:从成分杂乱、 靶向不明晰的传统药物(天然提取),展开至成分明晰、机制明晰的小分子及抗体 药物(体外组成),并逐渐改造至靶向精准、以遗传信息及细胞作为东西的细胞 基因医治药物(活药物)。

  界说:细胞基因医治(Cell and Gene Therapy, CGT)分为细胞医治和基因医治 两大部分,经过改动细胞内的遗传信息,然后改动基因表达及相应细胞性状,最 终到达治好疾病的意图。

  机理:CGT 效果机理可分三种,包含:1)导入正常基因代替缺点基因;2)导入具有医治性的基因;3)直接纠正修改致病基因。

  特性:依据遗传中心法则,CGT 针对遗传信息传递的上游,因而可从基因层面 直接修正纠正致病基因,具有药效长、治好性高、有用掩盖传统不行成药或难成 药靶点的特性。现在,人类基因编码的功能性蛋白超2 万个,现有技能可靶向成 药的仅 3000 个左右,余下 80%的蛋白靶点有望经过 CGT 靶向医治,潜在运用 空间巨大。

  离体医治指在体外对细胞进行基因改造后回输至患者体内。最为人熟知的是 CAR-T 细胞免疫疗法,经过改造 T 细胞的基因,增强 T 细胞辨认、杀伤肿瘤的 才干,在难治复发性血液瘤中展示出了优异的效果;

  在体医治指直接在体内注入意图基因或进行基因修改,经过表达意图基因或修正缺点基因,医治疾病。 其间离体医治需求结合基因修改及细胞回输两个流程,进程相对繁琐;而在体医治更倾向于狭义的基因医治,其进程相对简略。

  CGT 展开历经三十余年展开,逐渐迈入商业化的黄金时期。咱们以为多重要素 影响 CGT 商场快速展开:1)技能老练,商业化产品数量快速添加;2)单药售 价高,易发生重磅炸弹;3)医治效果好,患者承受志愿高,市占率有望快速进步;4)上游批阅加速,下流稳妥支撑,进步药物可及性。 CGT 技能日趋老练,迎来上市产品收成期。CGT 研讨由来已久,但技能不老练 导致的安全性低、效果差等原因,促进监管安排对相关药物批阅一向报有审慎态 度。早在 1990 年美国 FDA 就同意全球首个人体基因医治的临床试验,但直到2017 年 FDA才同意美国第一个细胞医治产品 Kymriah及第一个基因医治产品 Luxturna 上市。

  CGT 展开可分四大阶段:第一阶段为 1960-1980 年代,依据病毒对人类细胞进行基因改造的概念被开端提出并验证;第二阶段为 1980-2000 年,对病毒载体 继续开发并进行人体试验,但因为受试者逝世导致 CGT 试验的阻滞;第三阶段 为 2000-2017 年,全球数款 CGT 产品接连上市,但因定价高、效果弱,患者接 受志愿低,出售疲软;第四阶段为 2017 年至今,FDA 同意依据新技能具有杰出 医治效果的 CGT 产品上市,尔后 CGT 产品加速上市,且出售亮眼,添加微弱。 到 2021 年 12月,全球规划内共有 19 款 CGT 产品获批在售。

  依据 FDA 估测, 2020 至 2025 年 CGT 药物将迎来收成期,每年将会有 10-20个药物获批上市, 至 2025 年全球规划将有 50 款以上 CGT 产品上市。快速添加的上市产品数将迅 速翻开 CGT 商场规划。 我国虽然早在 2000 年头就同意了 2 款 CGT 药物上市,但作为较早开发的产品 销量一向欠安。2021 年我国初次上市了两款 CAR-T 产品,别离由复星凯特及药 明巨诺与海外公司协作引入开发,标志了新一代 CGT 药物在我国的商业化起程, 我国 CGT 商场逐渐与世界接轨。

  前期研制项目指数级添加,CGT 添加潜力十足。虽然现有上市 CGT 产品数量有 限,但快速添加的研制管线将支撑后续 CGT 商业化微弱展开。到 2021 年 5 月,全球共有 1745 项基因疗法处于研制阶段,且不同阶段的项目数仍在快速爬 坡。依据麦肯锡核算,到 2020 年 CGT 药物占临床前管线%,占临 床管线 月,CGT 临床前项目数同比上升 34%,临床 I 期项 目则同比上升 41%,从 180 个上升至 254 个,前期项意图高速添加将进步未来 CGT 在临床管线及上市产品中份额。考虑到从临床前及临床 I 期推动至商业化需 要大约6-8年,咱们估量CGT商业化的快速生长时刻将在 2025-2026年左右到来。

  CGT 单药价格高,重磅炸弹潜力大。因为 CGT 药物研制投入大,出产本钱高, 医治费用也高企不下。上市 CGT 产品中, Zolgensma 作为全球最贵药物价格 到达惊人的 212.5 万美元/年,Luxturna 作为全球第三贵药物价格达 85 万美元, 其他 CGT 产品则处于 30-40 万美元的价格区间。我国已上市的 CAR-T 产品定价 别离是 120 万(益基利仑赛打针液)与 129 万人民币(基奥仑赛打针液),尽 管低于海外同类产品,但在我国也归于贵重之列。高单价意味着少量运用者即可 推动产品出售额快速添加,商业化远景巨大。

  EvluatePharma 猜测在美国上市的 7 款 CGT 药物中(未包含溶瘤病毒),3 款 产品的出售额将在 2024 年打破 10 亿美元。Zolgensma 在 2019 年上市后第一 年出售额就有 3.61 亿美元,2020 年添加 154.8%至 9.2 亿美元,估量 2024 年 其出售额将打破20亿美元。2021年新上市的Abecma与Breyanzi也表现不俗: 1)Abecma 作为第一款以 BCMA 为靶点的 CAR-T 产品,自 2021 年 3 月底获批 以来,仅第二季度出售额就到达 2400 万美元,估量当年出售额将打破 1 亿美元, 2022 年和 2025 年将别离增至 3.28 亿美元和 11 亿美元;2)Breyanzi 在 2021 年 2 月份取得 FDA 同意用于医治成人复发或难治性大 B 细胞淋巴瘤,第二季度 出售额即到达 1700 万美元,估量在 2026 年将打破 10 亿美元。不断上市的高单 价 CGT 产品将推动 CGT 商场快速扩张。

  CGT 临床获益好,患者医治志愿高。虽然 CGT 药物价格昂扬,但以其显着的生 存获益和单次医治长时刻收益的优势,在患者集体中浸透率快速进步。依据 L.E.K 核算,2016-2020 年,承受 CGT 的患者人数由约 3473 人添加至 13811 人。其 中,承受已获批药物的患者人数不断添加,在 2020 年时占比到达 41%。L.E.K 猜测,在 2021-2025 年间,承受 CGT 的患者人数每年至少添加 20%-25%,这 些数据预示着 CGT 药物的出售远景十分可观。

  我国的两款 CAR-T 产品虽然定价高,没有进入医保,但运用人数仍旧快速添加。 承受 CAR-T 医治的患者均为末线患者,在阅历前哨疗法无效或复发的情况下, 考虑两款产品效果好,对其有较高承受度。复星医药的益基利仑赛打针液与药明 巨诺的瑞基奥仑赛打针液别离在 2021 年 6 月份与 9 月份获批,到 21 年末接 受两款产品医治的人数别离到达 100 余人与 90 余人,均匀每月有 20-30 名患者 别离承受医治,这将推动两款产品在上市一年内出售额即打破亿元大关。

  上下流方针支撑,进步 CGT 药物可及性。CGT 药物具有用果好,但价格贵的特 点。为了加速 CGT 产品在患者集体中的遍及度,我国在上游监管层面与下流支 付层面均对 CGT 产品商业化做出支撑。

  监管方面,多部法规继续推出,构成了对 CGT 研制的全面监管方针,有利于高 质量的 CGT 药物研制有序展开,使患者能够享受到具有临床获益价值的 CGT 产 品。而 2020 年 7 月《打破性医治药物审评作业程序(试行)》的发布进一步加 速了具有重要临床价值的 CGT 药物上市速度。在新规发布 3 个月内,5 项被纳 入打破性医治药物名单的药品中有两项是 CAR-T,表现了具有临床价值的 CGT 药物能够缩短研制和上市注册程序,加速 CGT 商场展开。

  稳妥付出端,政府活跃探究危险共担与多种付出办法,下降患者运用门槛。CGT 药物大多价格昂扬,对患者构成沉重经济负担。依据 Statista 核算,2020 年美 国按年医治费用最贵的药物中,第一和第三位均为基因疗法,别离是诺华的 Zolegensma(2.1 百万美元)与 Spark Therapeutics 的 Luxturna(85 万美元)。 为了支撑患者用药,欧美国家逐渐构成了商保+医保的多元付出体系,让患者可 以少付甚至不付就能取得医治,对我国有必定学习含义。

  以美国为例,美国医疗稳妥和医疗补助服务中心(CMS)针对诺华的 CAR-T 产 品 Kymriah 提出了依据效果的医保付出办法,患者只要在第一个月对医治有应 答,医保才会在月末给诺华进行补偿。吉祥徳则进行了商业稳妥的探究,稳妥公 司能够与患者签定个性化合同,在契合条件的情况下患者能够得到全额赔付。对 于 Zolegensma 这种天价药物,多家商业稳妥公司也有掩盖,但相应地提出更 多约束条件,比方患者年纪、疾病症状、医治前史等方面有所要求,需满意规范 方可赔付。

  我国 CAR-T 产品虽然未进入医保,但已有多地政府推出惠民保,可必定程度缓 解患者经济负担。部分商业稳妥也已可报销 CAR-T 医治费用,且保费低价。此 外公司也与医院活跃洽谈,考虑分期付款等办法,进步患者付出志愿。跟着付出 体系的进一步老练,CGT 药物对患者经济负担将会减小,然后促进患者运意图 愿,推动 CGT 商业化进一步老练。

  CGT 药物商场规划的快速添加,将推动 CDMO 职业进入快车道,正如曩昔生物 药商场需求催生了生物药 CDMO 龙头公司的快速生长相同。

  生物药的快速展开,其底层驱动力来自于连绵不断上市的品种,及杰出效果带来 的浸透率快速进步。依据 Nature Reviews 文章核算,2000-2014 年间 FDA 每 年均匀同意约两款生物药上市,而尔后每年均匀获批数约为 8 款。一起,全球前 十大热销药物中,生物药的个数及销量均在不断进步,其间修美乐出售额更是自 2012 年起就继续占有第一,反映商场对生物药的火急需求。

  许多生物药 CDMO 公司也伴跟着生物药商场扩展而快速生长。如三星生物和药 明生物,二者营收在曩昔几年完结了数倍添加,从 2015 年 10-20 亿人民币等级 敏捷添加至 2021 年的百亿人民币规划,市值也打破 2000 亿人民币规划,较 IPO 时市值各添加近 4 倍与 7 倍。而老牌小分子 CDMO 龙头 Lonza 在转型生物药 CDMO 后,其股价也在 2014 年前后随同生物药快速展开而敏捷上涨,其 2021 年全年营收近 50%来自于生物药 CDMO。

  咱们以为,CGT CDMO 的展开将重现生物药 CDMO 展开进程,并出现比方三星 生物、药明生物的 CGT CDMO 明星企业。安身当下,正如生物药井喷期,CGT 药物将进入密布上市阶段,且药品以其优异效果敏捷浸透患者,因而 CGT 商场 的快速老练有利于 CGT CDMO 的高速展开。咱们以为 CGT CDMO 的添加首要受 两方面影响:

  CGT 商场快速展开带来的外部影响,包含:1)CGT 快速商业化导致的产能 缺少;2)CGT 在研管线快速扩增带来的研制出产需求;3)资金继续涌入, 支撑药企与 CDMO 企业协作。

  CGT 高外包率职业特性的内部影响,包含:1)CGT 出产难度高,药企无法 独立完结;2)CGT 研制以 Biotech 为主,外包志愿强;3)CGT 出产监管 杂乱,CDMO 具有丰厚应对经历。

  CGT 商业化启航,CGT 产能需求进步。CGT 药物商业化的推动,对 CGT 产能需 求冲击最大,也是直接推动 CDMO 扩展产能的一大要素。跟着 CGT 药物从临床 进入商业化阶段,所需供给的病患数呈几何级添加。一般 CGT 产品临床阶段供 应量在几十至一百人左右,但进入商业化阶段其需求量可添加数十倍,对药企的 出产才干构成压力。如 BMS 的 CAR-T 产品 Abecma 在上市四个月后即遇到产 能瓶颈,诺华的 CAR-T 产品 Kymriah 则因为上市初仅在美国有出产基地,导致 欧洲客户交货困难。因为 CGT 产品出产杂乱、制作周期长,企业需求及时交货 以满意敏捷添加的需求,对 CDMO 的需求快速扩展。

  未来几年欧 美区域 CGT 产品上市脚步加速,产能缺少将较为严峻,CGT CDMO 有望迎来快 速展开。面对日益添加的需求,药企与 CDMO 企业正在加速 CGT 产能扩建的步 伐,在曩昔几年进行了很多出资:如,诺华在 2019 年出资 5 亿美金扩建基因治 疗产能;Center for Breakthrough Medicines 出资 11 亿美金,以打造全球顶 尖的细胞基因医治 CDMO 服务。CDMO 巨子 Lonza 则在休斯顿打造了全球最大 的 CGT CDMO 出产基地,并于 2021 年正式获批答应 CGT 商业化出产。国内公 司如药明康德、博腾股份、康龙化成、金斯瑞等公司也纷繁布局 CGT CDMO 领 域,并现已发生出售收入。据 L.E.K 核算,有超越 20 家制药企业及 CDMO 公司 将在 2020-2023 年间建成工厂投产运用以满意 CGT 商场的高速展开。这些现象 也从旁边面验证了商场对 CGT CDMO 的巨大需求。

  学术与工业研制需求旺盛,助力 CDMO 展开。CGT 相关研制的继续投入也支撑 了对 CDMO 的巨大需求。依据美国化学协会陈述,1988 年以来 CGT 范畴的学 术论文及专利数量均快速添加,反映学术界与工业界对 CGT 重视高、研制大。 2013 年后专利数量增速超越论文数量增速,则表现 CGT 研制从学术为重转向产 业运用。CGT 研制中的质粒、病毒、细胞等产品,均依托 CDMO 公司进行供给, 工业研制需求的旺盛进一步推升对 CDMO 的需求。

  CGT 相关临床数量稳步上升也催化 CDMO 的展开。据 ARM 年报核算,2016-2020 年,全球由工业界资助的 CGT 临床阶段管线 个。其间,临 床 II 期占比最大,到达 50%左右。临床 III 期管线 倍。至 2026 年,CGT 临床管线 个(包含干细胞疗法),其间 355 个将处于 III 期临床试验阶 段。因为临床管线 年承受在研 CGT 药物人数大于承受商业化 CGT 药 物人数,且该现象将继续数年,标明 CGT 临床试验对 CGT CDMO 展开也起了巨 大的推动效果。

  资金热捧 CGT 公司,利好上游 CDMO。2017 年 FDA 同意三款细胞基因医治产 品,标志 CGT 进入新年代,也激起本钱加速涌入 CGT 赛道,推动上游 CDMO 展开。依据 ARM 年报,在 2016 年该范畴全球融资额为 52 亿美元;到 2020 年, CGT 范畴融资额微弱添加至挨近 200 亿美元,较 2016 年添加近 3 倍,其间有 50 笔买卖价值超越 1 亿美元;2021 年,CGT 职业融资额再创新高,仅上半年全 球融资即到达 141 亿美元,占 2020 年全年融资额的 71%。全球 CGT 公司数量 安稳上升,由 2016 年的 772 家添加至 2020 年的 1085 家。CGT 融资额和公司 数量的不断添加,标明 CDMO 客户集体扩展,潜在订单添加。

  CGT CDMO 浸透率高,显着获益于 CGT 展开。相较于小分子及大分子,CGT 药 物的研制出产高度依托外包。到 2020 年,Pharmas Almanac 及 JP Morgan 的数据核算显现,CGT 职业的外包率在 65%以上,远高于传统生物制剂约 35% 的外包率。CRB 公司经过对近 150 家 CGT 企业调研制现,77%的企业与 CDMO 公司进行研制出产协作,仅有 23%的企业挑选彻底内部出产。CGT 研制出产高 度依托外包的特性,导致 CGT CDMO 商场的展开与 CGT 商场的展开高度相关。

  CGT 出产杂乱,药企难以独立完结。与传统药物比较,CGT 出产触及更多方针、 纯化及测验剖析,因而出产周期更长、进程更多、本钱更高,CGT 药企往往不 具有全面的出产才干。 以 CAR-T 出产为例,其详细进程触及出产质粒、病毒、细胞:

  1) 质粒出产一般需求 2 周时刻。作为基因的载体,在 CGT 中常作为基因 表达、基因修改东西(如 CRISPR-Cas 系列)、病毒出产的根底渠道;

  2) 病毒出产一般需求 2-3 周时刻。作为 CGT 常用的基因传递东西,它既可 以作为基因医治的终究产品,直接用于在体医治,也能够作为中心载体 将意图基因投递至体外培育的细胞。

  3) 细胞扩张培育一般需求 2 周时刻。作为细胞医治的终究产品,一般是从 人体细胞别离后,经过基因改造、扩增而得到。

  出产触及的三个不同方针,其培育、纯化、测验等工艺均不尽相同,CGT 企业 常缺少齐备的团队及设备完结悉数进程。首要培育方针不同,质粒出产需求培育 大肠杆菌,病毒出产需求培育出产细胞,终究培育 CAR-T 细胞,各进程的培育 设备及优化条件有差异。其次缺罕见用的大规划安稳出产才干,各进程对工艺有 较高要求,特别以病毒出产壁垒较高,面对缺罕见用转染办法及出产不安稳等问 题。关于质粒与病毒的纯化进程也名类繁复,如质粒纯化中需求去除宿主组分(细 菌蛋白、DNA、RNA)、开环质粒、内毒素等,病毒纯化需去除出产细胞碎片、 质粒等,一起坚持病毒完好性。CDMO 公司能够为 CGT 企业供给质粒、病毒的 出产及测验等工业化出产较老练的进程,协助企业加速研制及出产。(陈述来历:未来智库)

  Biotech 领军研制,多重原因利好外包。CGT 技能前沿多样,Biotech 如雨后春 笋般树立,引领 CGT 开发潮流。咱们以为 CGT 职业外包率高,与 Biotech 占研 发主导地位也有强相关性。大型及超大型公司研制 管线仅占 CGT 研制药物不到 10%,超越 90%的管线由中小公司把控。而弗若斯 特沙利文的数据显现,小型药企对外包服务需求远超大型药企。

  CRB 陈述指出,CGT 企业与 CDMO 公司协作最重要的两大要素便是缺少 GMP 产能及削减前期本钱开支,上述要素别离占协作驱动要素的 54%与 18%。CGT 出产触及质粒、病毒、细胞三类不同产品,中小企业在规划、资金实力、工艺开 发才干以及技能经历方面难以一应俱全,一般无法彻底独当一面出产,即缺少 GMP 出产才干。CDMO 公司能够供给齐备的 GMP 出产服务,适用从临床前到 商业化出产各种规划,因而仅有 23%的受访 CGT 企业挑选彻底自主出产。

  此外 CDMO 公司具有丰厚的细胞系及载体品种,能够快速开宣布产 CGT 药物方 法。经过测验各类细胞系与载体,CDMO 公司能够挑选最佳品系用于出产药物。 CDMO 公司经过其老练的开发渠道及丰厚的出产开发经历,能够缩短药物上市 时刻,如药明康德能够仅用十五个月,协助客户完结从 DNA 到 IND 申报。药物 快速上市能够为药企取得先发优势,快速占领商场,因而与 CDMO 企业协作缩 短药物开发时刻也是 CGT 企业的一大考量。

  此外,CGT 药物研制难度大,费用高,与 CDMO 协作能够节约本钱。依据弗若 斯特沙利文的剖析陈述,CGT 在临床前阶段及临床阶段的研制费用约为传统药 物的 1.2-1.5 倍。其首要原因在于 CGT 生药物本钱钱高,各类活性及安全性测验 杂乱。树立完好的团队及出产线需求本钱巨大,关于预算有限的公司,特别是小 型 biotech 公司,依托 CDMO 公司进行药物出产成为一个可行计划。后者能够 为 CGT 企业节约对出产设备及团队的投入,使 CGT 公司专心于药物研制。

  出产监管严,需丰厚应对经历。因为 CGT 医治需求打针活病毒或细胞进入人体, 监管安排对出产流程检查苛刻。监管安排要求企业对药品出产进行全流程监管以 及药物活性测验,必定程度上约束了 CGT 药物的快速上市。FDA 前局长 Scott Gottlieb 博士表明,CGT 药物检查有大约 80%时刻用于出产和质量问题查验。 不合格的出产流程会构成 CGT 药物上市申报失利,对药企构成严重经济损失。

  2020 年,FDA 正式发布了对 CGT 药物 IND 申报的 CMC 要求。同年,FDA 对四 款 CGT 产品就 CMC 相关信息要求作出弥补,比方要求 Voyager 公司供给更多 关于其医治亨廷顿舞蹈病的 VY-HTT01 的 CMC 信息,并暂停临床试验进行,导 致超越半年的进程延期。

  我国在 2019 年末也推出《GMP 附录-细胞医治产品》征求意见稿,针对操作人 员、原辅料及质量操控等各出产进程均作出详细要求,进一步进步 CGT 出产的 工艺要求。CDMO 公司具有丰厚的检查应对经历,及老练的出产质控体系,可 以协助中小企业躲避检查危险,避免因为出产不规范构成的上市延误。

  CGT CDMO 供给的服务贯穿药物开发的全流程,包含从临床前研制至商业化生 产。与传统药物比较,细胞基因医治的外包服务更重视活体开发进程,如质粒、 病毒、细胞的出产及纯化。因为开发工艺深度影响终究产品,因而细胞基因质粒 产品开发有“进程即产品(process is the product)”这一说法。

  质粒一般指独立于染色体外、可自主仿制的双链环状 DNA,常见于细菌与酵母 中。在现代基因工程范畴,典型的质粒元件包含原核仿制起点、抗性基因、多克 隆酶切位点、启动子、意图基因及其符号。细菌质粒作为现在基因工程范畴的基 础东西,既可作为 CGT 终产品,也可作为 CGT 出产的中心载体,是绝大部分 CGT 出产进程必不行少的一环。

  质粒的出产能够分为四大步:(1)质粒和菌库构建;(2)细菌培育与质粒扩 增;(3)质粒提取与纯化;(4)质粒的放行检测与存储;终究得到高质量、 高含量、具有高转染功率的超螺旋 DNA 质粒。虽然质粒的 GMP 出产前史长远 且技能老练,但在大规划出产上仍有恰当应战,首要的难点有坚持质粒批间安稳 性、取得高含量超螺旋质粒、大批量纯化进程中去除杂质等。

  质粒和菌库的构建:首要触及 CGT 企业在试验室阶段运用基因工程技能构建含 有方针基因的质粒,然后将质粒转入细菌中,经过挑选得到含有正确质粒的菌种。 细菌培育与质粒扩增:将菌种复苏后在摇瓶中培育,然后扩展至上百升的反应器 进行培育,终究经过细菌仿制出很多的质粒。该进程最大难点在于怎么安稳获取 很多具有高转染功率的超螺旋质粒。对此,CDMO 企业需求:(1)优化质粒元 件结构,以取得安稳发酵的大肠杆菌;(2)优化细菌培育条件,包含培育基和 补料配方、发酵罐温度、通气速率、拌和速度等参数;(3)优化菌体收办法, 首要有切向流过滤以及离心两种办法。

  质粒的提取及纯化:一般包含裂解细菌、开端提取、过滤纯化等进程。(1)菌 体裂解一般选用化学与物理两种办法,现在常用化学法中的碱裂解法,对 DNA 损害小、收成率高且适用于大多数菌株。(2)对溶液进行弄清,再选用死端过 滤或离心办法即可取得含有质粒的混悬液。(3)经过进一步层析纯化去除开环 或线性质粒,以及宿主细胞组分(DNA、RNA、内毒素等),取得超螺旋质粒。 (4)在纯化的根底上,质粒终究还需求超滤浓缩、以及过滤除菌,以到达用于 GMP 出产的等级。

  质粒的放行检测与存储:因为质粒会直接或直接用于人体,其质检首要包含杂质 检测和质量检测,一般需求进行内毒素等杂质的检测、质粒辨别、含量和纯度分 析、构型剖析。终究,经过查验的质粒将进行灌装和低温贮存。依据 QYResearch 剖析,全球病毒载体以及质粒商场规划在 2025 年将达 13.5 亿美金,2021-2025 年 CAGR 为 18.5%。而我国区域病毒载体及质粒商场增速 更快,2021-2025 年 CAGR 为 21.5%,到 25 年将到达 68.31 百万美元。

  新冠疫情催生了超越 500 亿美元的 mRNA 疫苗出售,加重了质粒需求。依据全 球最大 GMP 质粒出产商 Aldevron(现被丹纳赫收买)的测算,全球出产十亿剂 mRNA 疫苗就能够占掉现有质粒出产的一半产能。此外,除了灭活疫苗以外的 其它新冠疫苗,如 DNA 疫苗、重组腺病毒载体疫苗等也需求质粒作为出产质料, 这些产品也会添加对质粒的需求。2021 年上半年,Aldvron 为此在原有 7 万平 方英尺的出产面积根底上新投入近 19 万平方英尺产能。

  (1)GMP 级质粒价格大规划收买价格估量为 120 美元/mg,1mg 质粒估量能 终究得到 100mg 的 mRNA,每剂疫苗含 mRNA 估量为 100μg,即可核算出每 剂疫苗的质粒本钱约 0.12 美元;

  (2)依据世卫安排数据,重新冠疫情开端截止到 2022 年 1 月初,全球 mRNA 疫苗出产挨近 76 亿剂。

  (3)考虑到现有新冠疫苗对变异毒株的防护才干逐渐下降,加强针的运用和新 一代疫苗的研制仍将继续,而 mRNA 疫苗的归纳优势显着,估量将成为未来新 冠疫苗的干流。依据辉瑞及 Moderna 指引,2021 年全球 mRNA 疫苗共出产约 40 亿剂,序贯接种为每年一针,则保存估量未来 2-3 年每年 20 亿剂 mRNA 疫 苗的产值核算,带来额定的质粒需求为 2.4 亿美元。若以辉瑞及 Moderna 对 2022 年 mRNA 出产指引别离为 40 亿及 30 亿剂为根底核算,则对质粒的额定需求可 达 8.4 亿美元。

  新冠疫情还催化了 mRNA 在其他范畴的研制运用,如 Moderna 正在开发的 mRNA 疫苗还包含巨细胞病毒、寨卡病毒、流感病毒等病毒类疫苗,以及各类 肿瘤疫苗。其间现有流感疫苗每年产值约 15 亿剂,假定其间 50%被 mRNA 替 代(挨近现有新冠疫苗中 mRNA 疫苗占比),即 7.5 亿剂,也可带来近 1 亿美 元的质粒需求。估量质粒的需求将跟着 mRNA 在其它范畴的推行而取得继续的 增量。

  病毒是细胞基因医治中最重要也是最常用的基因载体。依据基因药物杂志文章统 计,在 1989-2017 年处于研制阶段的基因细胞医治产品中,病毒载体占比高达63.4%。病毒既能够作为终究产品,将方针基因注入体内到达医治效果,也能够 作为中心载体,在体外将意图基因转染整合至方针细胞中,制成细胞产品后给药。

  病毒载体一般由三部分组成:(1)蛋白衣壳和/或包膜——界说病毒载体的安排 或细胞取向性和抗原辨认;(2)需求传递的意图基因——在细胞中表达时可产 生预期效果;(3)“调理盒”——即组合增强子/启动子/辅佐元件,操控转基 因作为上位体或染色体整合体的安稳或瞬时体细胞表达。

  与质粒载体比较,病毒载体具有几大特征:1)转染功率高,转染时刻短;2) 能够整合意图基因至宿主基因组;3)具有器官靶向性。因而,病毒载体是基因 细胞医治中运用最广、最老练的载体,但是其出产本钱高、难度大,是细胞基因 医治规划化推行的一大阻止要素。

  抱负的病毒载体选用应当满意高效转导和高水平的基因表达。现在 CGT 产品主 要运用的病毒载体为腺相关病毒(AAV),腺病毒(Ad),慢病毒(Lv)以及逆 转录病毒(Rv)。其间慢病毒和腺相关病毒是最常用的病毒载体。慢病毒是逆 转录病毒的一类亚种,能够将方针基因整合至宿主基因组,常用于体外细胞润饰 改造。腺相关病毒则具有感染进程温文、表达长效的特征,被视为是一种高效和 安全的体外及体内基因转导东西,是现在运用最广泛的体内医治病毒载体。

  病毒载体的制备是一个杂乱的进程,需求将带有编码病毒和意图基因的质粒转入 东西细胞,然后生成带有意图基因的病毒载体,再经过提取、纯化、过滤得到所 需的病毒载体。病毒载体的制备与抗体药制备附近,一般有如下进程:

  病毒构建:病毒在细胞内生成首要由两种办法,别离是瞬时转染与安稳细胞系表 达。前者运用灵敏开发时刻短,后者能够下降病毒出产本钱。

  将含方针基因的病毒质粒和多个用于辅佐病毒生成的质粒(包含病毒外膜蛋白基 因等)一起投递给东西细胞,由东西细胞出产病毒载体。常见的三质粒体系包含 包装质粒、包膜蛋白质粒和包含方针基因的质粒,一起进入细胞后表达拼装行成 病毒。

  将方针基因及病毒包装基因刺进出产细胞系(如 293T 细胞),构建能够安稳表 达出产方针病毒的细胞系。经过挑选和测验挑选最优克隆系,进行扩展并高密度 悬浮培育。

  贴壁细胞培育指细胞依附于固相外表进行培育生长,因而培育设备外表积巨细限 制了细胞扩增数量。贴壁培育常经过添加相同培育体系单元(烧瓶、滚瓶、立方 体、HYPERStacks)的数量(横向扩展)或运用接连更大的设备(纵向扩展) 来完结出产规划化,但也会因而添加办理难度。

  与贴壁细胞比较,悬浮培育能够更方便地扩展出产规划,并无需繁琐的细胞别离 进程。为了促进悬浮细胞的生长,现已开宣布各种容器培育体系,包含摇瓶、培 养袋、拌和槽生物反应器、玻璃生物反应器和不锈钢生物反应器。

  病毒收成:东西细胞所出产的老练病毒载体会被释放到培育液中,因而,病毒载 体的下流制备进程包含捕获、浓缩、纯化、表征存储。

  1)捕获搜集阶段是为了去除转染进程中的外加物质、血清蛋白和质粒 DNA 等 污染物,以及宿主细胞来历的成分,如出产细胞、细胞碎片等。在开端捕获阶段 常选用低速离心及微滤,去除尺度较大的杂质。

  2)在 GMP 等级的浓缩一般选用超滤及切向流过滤两种办法进行病毒浓缩。该 进程能够富集病毒,削减后续进程进料量,然后节约本钱。

  3)纯化阶段能够进一步去除特定的细胞、病毒或工艺衍生杂质(如蛋白质、DNA、 残留质粒和内毒素)。现在病毒出产的纯化首选色谱法,其具有高回收率、可扩 展、一致性强等特征。

  4)纯化后的病毒载体为满意 GMP 级的出产要求还需求对病毒载体进行表征和 贮存。一般需求在恰当的缓冲液中进行浓缩和除菌过滤,并对滴度进行测定。最 后,病毒载体按浓度要求完结制剂和灌装。

  现在常用的细胞免疫医治有运用自体免疫细胞(自体型)和同种异体免疫细胞(通 用型)两种战略;前者相对老练,并已有上市产品,后者正处于展开中,具有显 著本钱优势。在细胞免疫医治中,对免疫细胞的处理贯穿了整个出产流程。以 CAR-T 为例,其出产道路首要包含以下几个进程。

  1)从患者(自体型)或健康志愿者(通用型)的血液中别离出免疫 T 细胞。2) 活化并影响别离得到的 T 细胞在体外增殖,便于转导。GMP 出产中,常运用带 有 CD3/CD28 单抗的磁珠、或许联用单抗磁珠和白介素来激活 T 细胞。

  1)CAR 基因导入 CAR-T 制备最要害的一环是运用病毒或非病毒载体将 CAR 基因导入 T 细胞。转 导后的 T 细胞能够安稳表达 CAR 结构,然后辨认肿瘤细胞并进行杀伤。 2)T 细胞基因修改 现在业界还展开了对 T 细胞基因修改的研讨,以期改进 T 细胞的活性,增强疗 效。对通用型 CAR-T,敲除免疫原性基因、削减排异反应是此类产品是否能够成 功的要害。

  经过基因改造后的 T 细胞一般需求在体外扩增到 105 -107细胞/kg 才干到达回输 剂量。传统的扩增办法首要有细胞培育瓶、培育袋、摇晃生物反应器,但工业生 产正逐渐转向关闭式、主动化,一体化培育渠道正在出现,如 Lonza 的 Cocoon 渠道和 MiltenyiBiotec 的 CliniMACS Prodigy 渠道,有用削减对人工的依托, 以及下降产品被污染的危险。

  首要需求搜集和洗刷细胞,富集 CAR-T 细胞并除掉杂质和搅扰物等。随后,检 测细胞数量或 CAR 表达量并进行制剂分装。分装后的 CAR-T 制剂需求冷冻保存 和运送至医药。终究,选用静脉输液的办法临床给药,针对特定的病症,可能会 辅佐运用部分打针。

  大多数 CGT 产品需求在-80°至-180°C 的温度下贮存,不然存在降解的危险。以 自体 CAR-T 产品为例,必须在极短时刻内严控温度运送,并保证身份链和监管 链完好。考虑 CAR-T 产品的个性化出产给药特征,一些制作商战略性地在简略 运送的方位(例如,接近机场)制作了医治中心。因为冷链运送建造需求较长周 期与较大投入,细胞基因医治公司常会挑选外包公司供给的运送服务,比方 Cryoport 作为生命科学范畴抢先的冷链运送公司,为诺华的 Kymriah 和 Kite 的 Yescarta 供给物流服务。咱们以为细胞基因医治的鼓起也将进一步影响医疗 冷链运送工业的展开。

  但是关于跨境生物制品运送,我国拟定了《出入境特别物品卫生检疫办理规则》, 对出入境的生物制品进行了办理监督,详细指用于人类医学、生命科学相关范畴 的疫苗、抗毒素、确诊用试剂等生物活性制剂。关于细胞基因疗法 CDMO 职业, 质粒及病毒载体均可出口,但活体细胞监管严厉,相对不易跨境运送。特别物品 出入境批阅所需资料多达十余项,批阅流程杂乱,批阅时刻长(约一个月),会 大幅添加出口运送本钱,因而国内 CGT CDMO 企业要翻开海外事务,必然要在 海外扩建产能。

  CGT 药物的高定价很大程度归因于高出产本钱,以 CAR-T 产品为例,现在海外 上市产品的出价格格介于 37-42 万美元/剂,而出产本钱可高达 10 万美元/剂。 咱们以为 CGT 药物虽然效果好,但需求快速降本才干敏捷进步商场浸透率,进 而加速 CGT 商场展开。

  若以 CDMO 触及的首要环节进行分拆,病毒载体的出产费用占比最高,约占总 本钱的 30%,即每剂约 3 万美元。多方面要素导致病毒出产本钱昂扬:1)传统 病毒出产选用贴壁细胞培育法,工艺扩展困难,细胞培育密度低;2)转染功率 低,转染试剂价格高。如试验室等级选用的转染试剂 Lipo 2000, 1.5ml 价格 1650 元,可转染约 106 -107 个细胞。大规划出产常选用磷酸钙转染法和 PEI 转染法; 3)质粒本钱高。依据 Cell & Gene Therapy Insights 的陈述,质粒在 AAV 病毒 出产本钱占比达约 38%。

  此外,T 细胞的处理费用占比也很高,约占总出产本钱的 15-20%。该进程触及 的细胞挑选、激活、培育需求昂扬的耗材。如抗 CD3/28 磁珠,2 毫升价格近 1 万人民币。相关的进口仪器设备也相对贵重,如单采机(血细胞别离机)需求 200-1000 万一台,而细胞制备仪器需求 300 万一台。考虑一个患者细胞的培育 周期约 14 天,则一台制备机一个月仅能供两位患者运用,周转率低然后导致生 产本钱高。

  规划化出产是下降病毒载体及 T 细胞出产本钱的首要思路,咱们以为有三大方 向值得重视:1)打破通用型 CAR-T 技能;2)进步病毒出产功率;3)选用主动 化关闭细胞培育。

  与自体型 CAR-T 比较,通用型 CAR-T 能够从健康人别离 T 细胞并进行改造,大 批量扩增后用于不同患者。该进程免除了对每位病患进行细胞搜集、运送、处理、 扩增、检测等进程,且大批量收买原辅料也能够下降收买价格。依据 Harrison 的陈述,通用型 CAR-T 出产本钱能够降至自体型 CAR-T 的十分之一,每剂量生 产本钱从 10 万美元下降至 4000 美元左右。

  下降病毒出产本钱的首要思路是进步培育细胞滴度,及下降耗材运用,详细如下:

  大外表积/体积比贴壁培育病毒出产细胞:经过添加杂乱的三维结构来进步 固相外表积,然后进步细胞培育密度。与简略地横向或纵向扩展培育规划 比较,该办法具有更简略监测和操控出产进程、污染危险更小、设备空间需求小和运营本钱低一级优势。例如用于出产 Zolgensma(医治脊髓性肌萎 缩症药物)的 iCELLis 固定床生物反应器,运用 PET 固定床微载体,使 25L 的体积可供给高达 500 m2外表积,培育面积与 3000 个转瓶恰当,而设备 占地面积仅 2m2左右。经过优化灌注和质粒运用,iCELLis 能够使病毒出产 本钱下降 50%,而且操作进程也愈加简略。

  悬浮培育病毒出产细胞:相较贴壁培育法,悬浮培育单位体积能够取得更 高密度的细胞。贴壁培育的细胞密度能够到达 105 -106个/ml,而悬浮培育 的细胞密度能够到达 108 -109个/ml。依据 Comisel 等研讨者在 BiochemialEngineering Journal 宣布的文章,与选用瞬时转染比较,用稳 定细胞系进行悬浮培育最高可下降 LV 的全周期开发本钱(研制及商业化生 产)近 30%,并进步赢利近 13%。现在,病毒载体出产仍以瞬时转染法为 主,但 Cell Culture DISH 陈述显现,近年安稳细胞系运用显着添加,已占 病毒载体出产的 30%左右。

  开发安稳细胞系:安稳细胞系能够大幅度削减质粒和转染试剂的运用,简 化病毒出产的制作进程,在需求大批量制作病毒载体时具有潜在优势。CRB Horizons 在 2021 年的细胞基因医治陈述中指出,虽然超越 80%的调查对 象仍选用瞬时转染技能出产病毒,但有 65%的受访者表明正在开发或计划 开发安稳的出产细胞系。但是假设开发安稳细胞系导致药物上市被延期(10 个月-1 年),可能使终究赢利下降 17%。

  针对细胞医治中细胞的搜集、挑选、改造、搜集等环节,整个出产线的关闭式、 主动化的展开也能有用下降人工本钱,如 Lonza 的 Cocoon 渠道和 MiltenyiBiotec 的 CliniMACS Prodigy 渠道。这些渠道能够在全关闭的条件下执 行上述进程,下降产品被污染的危险,免除人工介入操作。

  BioProcess International(BPI)陈述对 DC 细胞的手动操作、半主动操作、全 主动操作培育本钱进行了比照剖析,每 100 万个 DC 细胞的出产本钱能够从 94 美元下降至 77 美元,在添加操作批次的一起还下降了失利率。陈述以为主动化 出产受限于设备投入,因而出产批次反而低于半主动化出产,产能弹性更低。根 据 BPI 陈述中测算,全手工出产中人工本钱占比为 50%,而半主动化出产中人 工本钱占比仅 18%。

  全球规划内,欧美区域的 CGT CDMO 职业起步早,展开相对老练。与国内企业 比较,世界龙头公司具有产能足够、老练项目多、出产经历丰厚等特征。CGT CDMO 的全球商场首要参与者包含 Catalent、Lonza、Thermo Fisher、药明康 德、Charles River 等。依据弗若斯特沙利文预算,2020 年 CGT CDMO 前五家 企业占有近 80%的商场份额。

  到 21H1,从发表的项目数来看,Lonza 处于抢先地位,具有 2 个商业化项目 及超越 120 个处于研制阶段的项目,Catalent 也有一个商业化项目以及超越 60 个研制阶段项目。国内企业暂无商业化项目,其间金斯瑞以 45 个临床前项目、 24 个 CMC 项目及 24 个临床阶段项目位处职业前列。

  前史悠长的老牌 CDMO 公司。公司树立于 1897 年,在 1965 年进入医药化工中 间体事务,并展开小分子 CDMO 事务发家,成为全球小分子 CDMO 巨子;在上 世纪九十年代至 2000 年头活跃布局大分子事务,现在是全球具有最多商业化大 分子 CDMO 项目数的公司;于 2015 年公司正式布局细胞基因医治 CDMO 服务, 并成为最早完结 2000L AAV 商业化出产的 CDMO 公司。公司一直紧随年代脚步, 把握住每一个新式医治办法的风口,成为制药界 CDMO 龙头公司。

  2017 年,Lonza 经过收买 PharmaCell BV 奠定其细胞基因医治出产抢先地位, 后者为其时仅有的两款获批细胞医治产品供给商业化出产。至今 Lonza 累计服 务超越 120 个细胞基因医治项目,供给细胞和基因医治的临床前、临床和商业 化开发和出产端到端服务,首要包含:1)自体和异体细胞疗法出产服务;2) 用于基因医治的病毒载体出产;3)工艺开发和生物剖析服务;4)契合 cGMP 规范的出产制作;5)流程监督与办理支撑;6)原资料收买服务。

  产能方面,Lonza 在美洲、欧洲、亚洲均有布局,其间坐落休斯顿的 30 万平方 英尺 CGT 出产园区是全球最大 CGT 出产基地,在 2018 年正式投产,而且现在 已取得 FDA 同意进行商业化出产。厂区洁净室选用模块化规划建造,能够依据 客户需求有用快速改造,以满意不同规划的出产需求,协助药品获批上市以及商 业化出产。

  关于病毒载体出产,Lonza 供给 AAV、慢病毒、腺病毒载体和溶瘤病毒出产, 支撑贴壁和悬浮培育,最高单批次产能可达 2000L,归于职业顶尖水平。关于免 疫细胞出产,Lonza 能够支撑自体与异体两类细胞的开发,一起具有优异的科学 家团队进行最前沿的研制作业。此外经过与 Vineti 及 Cryoport 等供给链办理及 物流公司协作,Lonza 打造了齐备的免疫细胞出产供给链,能够协助客户及时获 取高质量细胞产品。

  作为职业前锋,Lonza 在 CGT 范畴起步早,技能全,其特征是具有商业化 GMP 病毒及细胞产品出产才干,以及具有共同的 CAR-T 主动化出产渠道。在供给生 产服务的根底上,Lonza 完善的供给链使其能够将产品直接送达病患手中,为制 药公司供给细胞搜集-出产-投递的一站式服务,显示强壮商业化才干。公司技能 布局全面,产能遍及全球,服务链条完好,是名副其实具有全方位 CGT CDMO 服 务才干的龙头。(陈述来历:未来智库)

  CGT CDMO 的并购王者。Catalent 公司开端为 Cardinal Health 的制药技能服 务部分,2007 年由黑石集团收买后正式树立。公司以小分子制剂事务起步,历 经小分子-大分子-CGT CDMO 三个年代,终究定位生物药及 CGT CDMO 为当下 展开主线 年曾经,公司首要展开重心在小分子制剂与大分子 CDMO 事务,尔后 公司经过一系列并购,完结了 CGT CDMO 范畴的弯道超车:2019 年,Catalent 以 12 亿美元收买了 Paragon Bioservices(该公司关于腺相关病毒载体出产有 丰厚经历),正式进入 CGT CDMO 范畴;2020 年以 3.15 亿美元收买 MaSTherCell (该公司擅善于 CAR-T 的 CDMO),强化了该范畴布局;2021 年,公司收买 Delphi Genetics,进一步扩展质粒 DNA 的出产产能。虽然 Catalent 进入 CGT CDMO 范畴较晚,但公司凭仗并购快速补全才干,成为 CGT CDMO 职业抢先企 业。

  Catalent 具有丰厚的细胞与基因医治药物开发经历,现在在美国、欧洲具有 600,000 平方英尺的细胞基因医治 CDMO 出产基地,累计服务超越 60 个细胞基 因医治项目。公司在比利时以及美国的出产基地均经过了 FDA 和 EMA 的认证, 能够支撑 CGT 产品欧美区域的商业化出产。2019 年,Catalent 与诺华树立合 作联系,其 BWI 商业化中心为诺华 AveXis 基因医治供给 AAV 商业出产,成为 第一家 FDA 同意的 CGT 商业化出产 CDMO 公司。

  无鸿沟扩张的科研服务霸主。Thermo Fisher 作为全球试验室耗材及设备的肯定 霸主,经过继续并购不断开辟事务鸿沟。公司最早以试验室仪器设备发家,经过 70 余次并购,展开为包含生命科学、试验室服务及产品、确诊、剖析仪器四大 板块的世界化公司。2021 年 Thermo Fisher 收买全球第五大 CRO 公司 PPD 后, 成功打通试验室-临床-商业化出产全链条服务,全年营收达 392 亿美元,净赢利 77 亿美元,较 Lonza 及 Catalent 高出一个数量级。

  Thermo Fisher 在 2017 年经过 72 亿美元收买 Patheon 进入小分子及大分子 CDMO 职业,在 2019 年以 17 亿美元收买 Brammar Bio 开端布局细胞基因治 疗 CDMO 服务。Brammar Bio 是一家专心于制作细胞基因医治病毒载体的 CDMO 公司,支撑了首个基因医治临床试验。收买完结后,Thermo Fisher 具 备了完善的质粒 DNA、病毒载体、细胞疗法出产以及相关供给链服务才干。发 展至今,Thermo Fisher 细胞基因医治 CDMO 事务已在美国、欧洲具有 650,000 平方英尺工厂,超越 3500 名科学家及技能人员,其首要服务包含:

  1)质粒服务渠道供给工艺开发、QC 和剖析以及从临床到商业化 cGMP 出产服 务。其间,cGMP 出产服务供给 30L-1000L 的一次性出产流程。

  2)病毒载体渠道供给病毒载体的进程开发、工艺验证、质量剖析、cGMP 出产 服务,触及病毒品种包含 AAV、腺病毒、慢病毒、逆转录病毒、疱疹病毒,支撑 贴壁和悬浮细胞培育开发进程。

  4)临床供给链供给二次包装以及物流服务。Thermo Fisher 有超越 27 年的供 应链服务经历,具有全职业最大的 cGMP 设备站点,恪守全球规范操作程序 (SOP)和保护根本职业认证来保证 GxP 合规性。

  作为 CGT CDMO 新进入者,Thermo Fisher 的优势在于:1)品牌力强,与众 多安排及企业具有持久协作前史;2)布局全面,具有耗材、设备、服务一体化 才干;3)供给链强壮,具有全球出产才干及运送才干。

  相较于 Lonza 及 Catalent,Thermo Fisher 的 CDMO 事务营收规划偏小,但可 以与公司其他事务发生协同效果,有利于 CGT CDMO 快速展开。一方面,公司 在科研服务范畴深根多年,在全球生物医药界有强壮品牌影响力,能够导流科研 服务客户从 CRO 向 CDMO 服务转化;另一方面,公司在耗材、设备等范畴的技 术储藏可有力支撑 CGT CDMO 事务,公司开发了关闭式一次性细胞医治出产设 备(CTS Rotea 逆流离心体系),并可配套供给相关耗材,包含培育基、磁珠、 纯化填料、各类聚合薄膜等。与其他 CGT CDMO 比较,Thermo Fisher 具有强 大的设备及耗材出产才干,能够按需供给出产解决计划,并具有强壮的供给链管 理才干,灵敏满意客户从试验室到商业化出产的不同需求。

  依据动脉网不彻底核算,到 2021 年,国内运营 CGT CDMO 事务的企业共 16 家。与欧美商场比较,国内 CGTCDMO 职业处于展开初期,但近年来加速生长, 商场规划快速扩展,添加态势杰出。国内首要从事 CGT CDMO 事务的公司包含 药明康德、金斯瑞生物科技、康龙化成、博腾股份、和元生物。

  药明康德是我国最早全方位布局大分子 CDMO(后被拆分为药明生物独立 上市)、小分子 CDMO、CGT CDMO 的企业。药明康德展开进程与 Lonza 类似,一直牢牢跟从药物展开风口,成为我国最大的 CXO 公司。公司是我 国最早介入 CGT CDMO 事务的企业之一,现在 CGT 产能布局欧、美、亚三 大洲,CDMO 事务掩盖质粒、病毒、免疫细胞三大类,与全球客户树立良 好协作。其间欧美区域供给病毒与细胞医治 CDMO,我国供给质粒与病毒 CDMO。

  金斯瑞生物科技以科研服务发家,跨界进入 CGT CDMO,这一展开途径可 对标 Thermo Fisher。金斯瑞生物科技开端以基因组成事务为中心,专心 试验室服务,在孵化细胞医治公司传奇生物后堆集充沛 CGT 药物开发经历, 顺畅进入 CGT CDMO 范畴。因为具有上游试验室服务才干,金斯瑞生物科 技活跃开发 CGT 相关设备、耗材等产品,打造一体化工业链供给才干,与 Thermo Fisher 布局附近,有望成为我国科研服务-工业出产一体化龙头。 因为金斯瑞生物科技具有丰厚的试验室等级质粒供给经历,在完结工业级 别产能扩张后,敏捷成为我国 GMP 质粒龙头出产商。现在公司首要供给质 粒与病毒 CDMO 服务,不触及免疫细胞事务。

  博腾股份起先专心于小分子 CDMO,进军 CGT CDMO 范畴略晚于前二者, 但公司快速扩建免疫细胞出产产能完结弯道超车,与 Catalent 展开进程相 近。公司在我国布局质粒、病毒、免疫细胞 CDMO 产能,是国内罕见的具 备免疫细胞 CDMO 服务才干的公司。作为海外对标公司,Catalent 正是通 过收买快速切入 CGT CDMO 赛道,并专善于免疫细胞 CDMO,可服务 CAR-T、 TCR=T、CAR-NK 等多类细胞,而博腾股份也具有各类免疫细胞出产才干。

  和元生物是相对年青且专善于病毒 CDMO 的公司,海外可比公司为 Oxford BioMedic,后者是全球病毒载体 CDMO 前驱,拿手慢病毒与腺相关病毒载 体出产。和元生物也具有质粒、病毒、细胞的全方位出产,但其特征是具 有多种病毒载体的 CRO 工艺开发与扩展出产的才干和经历,其间溶瘤病毒 的开发与出产是公司一大亮点,处于业界顶尖技能之列。公司提出“基因 药,我国造”的愿景,要在上海临港打造全球最大基因药出产基地。

  康龙化成介入 CGT CDMO 的办法与国内同行战略不同,现在公司仅在海外 供给服务,能够供给质粒出产与基因药物开发。公司经过收买海外标的, 取得了 CGT 剖析测验与 CDMO 才干,现在专心与世界抢先的基因药物(病 毒类为主)开发团队进行协作,打造公司基因药物的开发才干。

  我国 CXO 范畴王者。药明康德树立于 2000 年,历经 20 余年展开,成为我国第 一,全球第七的 CRO 公司。公司主营事务掩盖试验室服务、临床 CRO、小分子 CDMO 及 CGT CDMO 等,供给除了大分子 CDMO(剥离成为药明生物独立上市) 外的全方位研制外包服务。

  2017 年,药明康德树立美国高端医治事业部,展开细胞与基因疗法等医治事务, 尔后服务客户数量敏捷添加。到 2021 年 H1,公司美国区为 38 个 CGT 项目 供给服务,其间有 16 个项目处于 II/III 期;我国区服务 12 个临床前及临床 I 期 项目。2019-2021 年受新冠疫情以及美国客户临床失利影响,公司 CGT 事务增 长相对平衡,但经过布局扩展我国区 CGT CDMO 服务,2021 年后相关事务有 望提速。到 21Q3 我国区事务同比添加 187%,有用对冲美国区事务疲软,公 司估量 2021 年 CGTCDMO 事务收入超越 10 亿人民币。

  公司服务首要包含:1)自体和异体细胞疗法出产服务;2)用于基因医治的病 毒载体出产(具有最高 250L 病毒载体出产);3)其他技能,如 CRISPR/Cas9、 溶瘤病毒、NK 和外泌体。公司在我国区域首要供给质粒及病毒 CDMO 服务,在 美国区域首要供给病毒及细胞 CDMO 服务。

  产能方面,到 2021 年 H1,公司在我国区有超越 380,000m2的质粒、病毒载 体、细胞疗法 GMP 出产基地,别离坐落无锡惠山、上海临港(2021.10 投产)、 上海外高桥,具有超越 250 名职工;美国费城工厂占地约 40 万平方英尺,供给 病毒载体出产,细胞疗法 GMP 临床、商业化出产,有约 820 名职工,30 个 GMP 车间。

  作为我国 CXO 领军企业,药明康德在 CGT 范畴起步早、技能全、客户多,先发 优势显着。跟着公司管线不断推动,以及我国区域事务发力,CGT CDMO 事务 营收有望坚持高水平添加。

  CXO 全范畴展开多面手。康龙化成是我国仅有一家集小分子、大分子、CGT CDMO 于一体的公司,致力于为各类药物供给端到端服务。公司以小分子化合 物试验室服务发家,横向扩展至大分子及 CGT 药物开发服务,纵向扩展至商业 化出产,现在已完结小分子药物的一体化开宣布产布局,而大分子及 CGT 相关 事务正处于起步阶段。 康龙化成在 2019 年敞开 CGT CDMO 事务板块建造,2020 年收买美国的 Absorption Systems 着手布局 CGT 事务, 2021 年收买艾伯维旗下坐落英国的 Allergan Biologics Limited(ABL),树立细胞和基因产品的 CDMO 服务渠道。

  公司 CGT 事务能够分为试验室服务与 CDMO 两大版块:1)试验室服务包含蛋 白与细胞剖析办法开发及验证,DNA 与 RNA 剖析办法开发及验证,以及 CGT 产品测验与剖析,能够服务 CGT 产品不同阶段的开发及剖析需求;2)CDMO 服务包含质粒出产、细胞系开发、AAV 病毒载体出产等。 到 21H1,公司大分子及细胞基因医治 CDMO 完结收入 7170 万元,其间 CGT 事务首要服务基因医治项目,且以海外客户为主,国内尚无产能布局。经过整合 Absorption 及 ABL,康龙化成具有了 CGT 范畴试验室服务与 CDMO 出产才干,并与海外抢先项目协作,为展开国内事务奠定杰出根底。

  跨越式展开的质料药企业。2017 年曾经博腾股份以小分子质料药出产(CMO) 为主,这以后加强开发才干转型小分子 CDMO。2018 博腾股份树立子公司姑苏博 腾生物,跨越式进军 CGT CDMO。姑苏博腾生物已建成细胞医治工艺渠道与 GMP 出产车间,能够供给质粒、病毒载体及 CAR-T 等细胞疗法的工艺开发及出产服 务,是我国罕见可供给免疫细胞 CDMO 服务的公司。

  作为传统小分子 CDMO 转型公司,博腾股份活跃打造世界化团队建造 CGT CDMO 才干,引入了 Sander van Deventer 博士担任首席科学官。 Deventer 博士是首个 FDA 同意上市的基因药物 Glybera 首要开发人,具有丰厚的 CGT 药 物开发及出产经历。现在公司已打造具有一流水平的质粒、病毒、细胞培育渠道, 其间依据昆虫细胞的慢病毒悬浮无血清培育工艺具有抢先优势。此外公司能够提 供多类免疫细胞医治产品 CDMO 服务,包含 CAR-T、TCR-T、CAR-NK 等,着 力打造主动化密闭式的细胞出产线,并成功和南京卡提医学、博生吉医药、凯地 生物等协作开发细胞疗法。

  公司研制及出产的 I 期工程于 2020 年 11 月正式投产,面积达 4000m2,首要服 务临床前期及临床前期项目。在 2021 年姑苏博腾完结 A 轮融资,取得高瓴创投 国投招商在内的闻名安排 4 亿元融资,用于建造 II 期商业化出产基地,其在建 规划 16,000m2,估量 2022 年 7 月投入运用。本次融资将全面进步公司 GMP 质 粒、病毒、细胞医治产品产能,加速公司端到端 CGT 服务才干。到 2021H1, 公司为 7 个临床前及临床 I 期细胞基因产品供给服务,在手订单共 14 个,完结 收入 626.25 万元。

  虽然进场时刻较晚,但博腾股份是现在我国区域 CGT CDMO 服务布局最为全面 的公司,包含了质粒、病毒、细胞出产三块事务,特别以细胞产品服务才干,在 国内 CGT CDMO 较为稀缺。跟着商业化产能落地,公司在细胞免疫医治 CDMO 方向将坚持抢先地位。

  转型 CDMO 的试验室服务龙头。金斯瑞生物科技是全球基因组成龙头,切入实 验室科研服务赛道后敏捷扩展事务,延伸至耗材、仪器、蛋白等事务,事务形状 与 Thermo Fisher 附近。公司旗下传奇生物是全球抢先的 CAR-T 企业,具有潜 在的 BCMA CAR-T best-in-class 产品,使金斯瑞生物科技堆集了丰厚的 CGT 产 品开宣布产与申报经历,具有进入 CGT CDMO 范畴的先天优势。

  金斯瑞生物科技于 2020 年打造金斯瑞繁荣生物品牌子公司,金斯瑞繁荣生物主 营大分子及 CGT CDMO 事务,并在 2021 年取得高瓴本钱 1.5 亿美元 A 轮融资, 尔后敏捷扩展产能,快速进步订单接受才干。公司 CGT CDMO 事务包含质粒、 病毒(AAV 和 LV)的端到端一站式服务。因为公司供给试验室研讨等级质粒历 史悠长,扩张至工业规划出产后仍旧坚持高质量,是国内 GMP 质粒出产龙头。 公司累计协助客户完结超越 50 批次 GMP 质粒出产,供给的质粒具有菌库溯源 明晰、适用性强、出产工艺优异、质粒性质安稳等长处。

  质粒出产渠道是国内仅有能够供给体外转录的线性化质粒 GMP 出产渠道, 优势包含:1)菌株溯源明晰,具有 sublicense 权限,支撑客户项目商业 化出产;2)出产具有 5L-150L 发酵规划,满意不同出产需求,产值可达 600-800g/L;3)项目经历丰厚,到 2021 年末取得 8 个 IND 临床批件 (NMPA&FDA),大于 100 批次质粒出产经历,可运用于 CAR-T、TCRT、 CRISPR/Cas9、基因医治等;4)工艺稳健,Poly A 丢掉率5%。

  病毒载体 CDMO 服务供给病毒载体的非注册临床研讨及临床级 GMP 出产。 公司具有大于 30 批 GMP 慢病毒出产经历,具有贴壁、悬浮两种出产工艺, 其悬浮工艺比较贴壁工艺产值添加近 5 倍,本钱可下降 50%。

  新式的细分赛道龙头。和元生物树立于 2013 年,专心为重组病毒、溶瘤病毒、 CAR-T 等 CGT 产品研制供给载体构建、靶点及药效研讨及商业化 GMP 出产, 现在 IPO 现已过注册请求,行将登录科创板。公司首要供给基因医治 CRO 及 CDMO 服务:CRO 服务包含病毒载体研制、基因操作、细胞与动物试验、外泌 体等特征服务;CDMO 服务包含基因医治 Pre-IND/Post-IND 出产、细胞医治 GMP 出产、溶瘤病毒 GMP 出产。

  公司继续进行研制投入,2018-2020 年,研制费用占经营收入的比重别离为 45.84%、37.83%、15.40%,在病毒载体开发方面具有共同优势。科研方面, 公司堆集超 3 万种病毒载体库,1.5 万种人类 cDNA 表达库,500 多种人类肿瘤 及正常细胞系;出产方面,公司具有五类病毒出产工艺,如 AAV、慢病毒、溶瘤 病毒,以及多种细胞系 GMP 出产。公司累计协作 CDMO 项目超越 90 个,履行 中 CDMO 项目超越 50 个。公司 2020 年营收 1.42 亿元,同比添加 126.45%, 主营事务收入以基因医治 CDMO 服务为主,占比由 2018 年 29.79%上升至 2020 年 71.47%,且估量在未来仍将进一步上升。

  公司现有约 1000m2的基因医治产品中试渠道,约 7000m2的基因医治产品 GMP 出产渠道,包含质粒出产线 条、病毒载体出产线 条、CAR-T 细胞出产线 条、建库出产线 条、灌装线 条。为了应对快速添加的基因医治 CDMO 商场 需求,公司加速产能扩张,在上海临港建造近 80,000m2 的精准医疗工业基地, 规划 GMP 出产线 条,反应器规划最大可达 2,000L。其间,I 期 11 条出产线 年头投产,II 期 22 条出产线 年头投产。

  作为工业后起之秀,和元生物与其他业界同行差异化竞赛,专心于基因医治的病 毒载体开发,构成根底研讨-基因医治孵化-临床/商业化出产的商业办法,打造 一站式基因医治 CDMO 服务渠道。

  悉闻2022CBIC细胞生物工业大会将于3月23-24号深圳,7月8-9号北京,11月上海巡回举行,聚集国内先进的细胞医治与运用新趋势,单细胞多组学临床运用,3D细胞培育与类器官临床运用,细胞外囊泡与临床运用,肿瘤细胞生物学研讨等前沿内容,欢迎业界在微中查找“细胞人脉圈”,重视更多职业信息。